第二篇　房颤的基础研究

房颤由阵发到持续的机制探讨

房颤的临床转归复杂多样，但多数呈阵发性房颤→持续性房颤→永久性房颤这一变化过程。随着病情进展，房颤危害性亦逐渐突显，致使脑卒中、心力衰竭的发生率显著上升，且超过一半的持续性/永久性房颤无论使用何种有创治疗手段最终都会复发。由此可见，与阵发性房颤相比，持续性房颤给患者的健康带来了更大的危害，同时加重了医疗负担。阵发性房颤为何会转为持续性房颤？其具体机制是什么？1995年Wijffels首次提出“房颤促房颤”学说，其本质是随着房颤持续时间延长，心房肌有效不应期（atrialmyocardium effective refractory period）缩短、心房肌兴奋频率增加，房颤易于发生和维持。近年来，人们认识到心房肌电重构和心房的结构重构是房颤发生和维持的重要基础，而且，房颤对肺静脉本身的重构及一些与房颤维持相关的危险因素也逐渐被重视。因此，本文对此方面的研究进展进行简要综述。

一、心房电重构

Morillo等通过动物实验发现快速起搏心房可引起房颤持续，且房颤引起的快速心房激动是心房电重构的基础。Janse等提出的多子波理论指出：房颤的发生并且维持的基础是多个子波共存于心房，否则房颤不可能发生，即使发生也极易自行终止。心房所能容纳的子波越多，房颤越易发生和维持。心房发生电重构后，心肌自律性增高，局灶发放的异位冲动使心房组织提前除极，产生振荡性后电位，形成微折返，对房颤维持起着重要作用。

跨膜离子电流改变是心房电重构的生物学基础，同时影响着心房肌的收缩。目前，研究表明很多跨膜离子电流参与其中，包括内向整流性钾通道电流（IK1）、钠通道电流（INA）、瞬时外向钾离子电流（Ito）、超快延迟整流钾电流（IKur）、快速激活延迟整流钾电流（IKr）、缓慢激活延迟整流钾电流（IKs）、L-型钙通道电流（ICa-L）和瞬时内向钠钙交换体（Na+/Ca2+exchanger，NCX）。心房肌细胞动作电位和动作电位时程依赖于内向和外向离子流的平衡，离子流平衡可能阻止房颤发生。

心肌细胞3相K+外流增大有利于细胞膜内外极性的维持，提高兴奋阈值，改善传导，缩短低常期。正常心房肌细胞3相内向整流钾离子流为IK1，也是维持静息电位时主要外向K+流，而房颤时由于心房肌细胞缺血、缺氧，致使乙酰胆碱激活钾电流（IK-Ach）、ATP依赖钾电流（IK-ATP）通道激活并参与复极完成，而IK-Ach为心房肌细胞所特有。慢性房颤时，心房肌细胞膜IK1通道蛋白密度表达上调，其所介导的内向整流K+外流明显增强，使心房肌细胞动作电位时程缩短，可兴奋间期延长，导致心房快频率。

房颤时快速心房率导致细胞内Ca2+积聚，稳态防御机制对抗慢性Ca2+超载，随后Ca2+依赖磷酸酶/活化的T细胞核因子（nuclear factor of activated T cells，NFAT）系统紧接着被激活，NFAT转入核内，抑制Ca2+通道转运基因转录，减少ICa-L，降低内向Ca2+电流，缩短动作电位平台期及时程，从而促进折返。

房颤时心房肌细胞膜INa峰值明显降低，进入细胞内的Na+减少。而房颤时心房肌缺血缺氧，细胞膜稳定性下降，Na+-K+泵活性下降，细胞内Na+浓度升高，上述改变有利于维持细胞内外合适的Na+浓度平衡，有利于心肌细胞恢复自身生理功能。

二、心房结构重构

除瓣膜病、高血压等心血管疾病所致的心房结构改变外，单纯长期的房颤也可引起心房结构改变。当房颤转复为窦性心律后，紊乱的电学改变可能会恢复，但心房组织的结构改变却持续存在，从而诱导房颤复发。因此，心房结构重构是房颤维持的主要原因，具有不可逆性。房颤促进心房纤维化，形成的纤维束可导致局部传导障碍，促进折返形成和局部激动的触发，有利于形成更多的多发子波，易导致房颤的形成和维持；心房扩张可导致有效不应期缩短和心房传导延迟等一系列心房内不同部位的非均质性电活动，进而导致房颤的发生；房颤发生时，心房收缩节律紊乱，心房进一步扩大，增大的心房会容纳更多的折返子波，房颤更易维持，从而形成恶性循环。

心房结构重构时心房肌细胞超微结构改变主要表现为：肌间质组织增生或纤维化增多，细胞膜稳定性下降，部分细胞器的结构、形态及数量发生改变；光镜和电镜下可见到细胞体积变大，细胞内糖原蓄积及从细胞核周围向细胞膜延伸的肌溶解，连接蛋白表达改变，肌小节、线粒体、肌浆网及染色质结构改变甚至破坏，细胞外基质增多。

心房纤维化是心房结构重构的主要表现，与其相关的分子机制较多，且各因素间的相互关联错综复杂，Yi等简要概括了心房纤维化参与房颤维持的相关分子（图1）。

1.基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）和金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor ofmetalloproteinase，TIMP）表达失衡正常心脏的心肌间质主要由细胞外基质组成，其围绕在心肌细胞周围，保持心脏结构和功能的完整性，正常生理状态下细胞外基质合成与降解保持动态平衡，这种平衡主要依靠MMP/TIMP表达平衡来维持。Nakano等发现房颤患者右心耳组织MMP-9 mRNA和蛋白表达水平明显升高，同时TIMP-1表达水平与左心房内径呈正相关，这说明MMP-9/TIMP-1失衡导致心房扩大以及结构重构。

2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）目前研究已证实房颤能够导致RAAS过度激活。研究表明，血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）可通过促分裂原激活蛋白激酶途径诱发心肌间质细胞纤维网络激活而导致心肌间质纤维化；AngⅡ通过增强ICa的α1C亚单位的微孔表达来增强钙离子电流和转运；AngⅡ可以增加心房的压力，并通过增大心房内径和改变心房的电生理重构而引发房颤；AngⅡ还能通过血管紧张素Ⅰ型（angiotensin type 1，AT-1）受体和血管紧张素Ⅱ型（angiotensin type 2，AT-2）受体直接引起心房肌细胞凋亡，可见AngⅡ能通过多种途径参与心房纤维化。Reil等在动物实验中发现醛固酮能够引起心肌纤维化，心肌肥大导致电传导异常，形成易于房颤发生和维持的基质。

3. 转化生长因子-β1（transforming growth factor β1，TGF-β1）TGF-β1由心肌细胞和成纤维细胞分泌，具有促进细胞外基质沉积的作用。在心肌细胞和成纤维细胞中，AngⅡ兴奋增加TGF-β1基因和蛋白合成，通过自分泌和旁分泌TGF-β1/AngⅡ网增强促纤维化反应。

4.微小RNA（micro RNA，miRNA）miRNAs是小非编码RNA（约22bp）负调控靶基因，许多研究表明miRNA广泛参与心房重构过程。①miR-1：miR-1大量表达于心肌细胞，有研究结果表明，房颤患者miR-1的表达减少导致IK1表达增加，从而导致房颤发生。②miR-26：敲除miR-26基因导致IK1表达增加，从而促发小鼠房颤，在房颤患者和房颤犬模型中均发现miR-26表达减少。③miR-21：房颤患者左心房组织和小鼠房颤模型中可见miR-21表达增加，并在心肌梗死后心力衰竭大鼠模型中发现房颤-促进纤维化重构引起miR-21表达增加。④miR-29：TGF-β1负调控miR-29表达，并且miR-29是细胞外基质的靶基因。在心力衰竭犬的左心房中，miR-29的表达减少能促进房颤基质纤维化，miR-29靶向细胞外基质基因（1型胶原蛋白和3型胶原蛋白）的表达增加。

5.依赖Ca2+/钙调蛋白的蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ）房颤时快速心房率导致持久Ca2+负荷和房颤-诱导活性氧化物形成，致使CaMKⅡ被激活；CaMKⅡ调节Ca2+的关键蛋白如L型Ca2+通道（L-type calcium channel，LTCC）、兰尼碱受体2（ryanodine receptor 2，RyR2）和受磷蛋白的活性，导致延迟后除极和异位起搏点激活；CaMKⅡ磷酸化也可以激活重构的下游效应器，如Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶、核因子κB，其均在心房重构中起重要作用。

三、肺静脉重构

目前公认引发房颤的异位兴奋灶绝大多数位于肺静脉肌袖内，而肺静脉及其周围的心房组织则是房颤的维持基质。因此，肺静脉在房颤的发生和维持中发挥关键性作用。肺静脉内异位兴奋灶发放快速冲动的机制可能为自律性升高、触发活动或是肺静脉组织内的微折返，但其确切机制仍不清楚。研究表明，心房重构是房颤发生和维持的重要机制之一，肺静脉是否也存在同样的机制尚未明确。Hassnik等研究发现房颤患者肺静脉中心肌细胞延伸较非房颤患者更为普遍，且延伸入肺静脉的心肌细胞中断、肥大及纤维化也更为多见；病理切片可见肺静脉内心肌组织被结缔组织分隔的现象较心房更为普遍，这或许是肺静脉成为房颤主要起源的原因之一。另外，Guerra等应用血管内超声检查发现房颤患者的肺静脉心肌袖随着长度的增加，其厚度也增加，而起搏点也位于增厚的区域。Lin等通过肺静脉血管造影也发现阵发性房颤患者上肺静脉较无房颤患者显著扩张，特别是在肺静脉开口处更为普遍，磁共振显像也发现同样的血管扩张。

在一项持续性房颤犬模型的研究中，研究者发现房颤所致的肺静脉结构重构主要表现为3种方式，即心肌细胞形态学重构、连接蛋白重构及细胞外间质重构。肺静脉肌袖心肌细胞形态学重构的特征是心肌细胞变性，超微结构异常主要累及线粒体和肌原纤维；肺静脉肌袖连接蛋白重构和细胞外间质重构的特征是缝隙连接蛋白43（connexin 43，Cx43）和Ⅲ型胶原的表达量明显增加，并显著高于该模型的心房组织。

四、房颤由阵发到持续的危险因素

研究显示，并非所有的阵发性房颤最后都进展为持续性房颤，但随着随访时间的延长、并发症的出现以及年龄的增长，越来越多的阵发性房颤会进展为持续性房颤。Jahangir等对34例阵发性孤立性房颤患者进行平均25年的随访，研究显示最终有16例（47.1%）患者进展为持续性或者永久性房颤，这一数字似乎比预期的进展比例要低。然而，临床上孤立性房颤患者毕竟占少数，绝大多数患者合并其他心血管疾病，尤其是高血压。因此，孤立性房颤的随访数据显然不能反映阵发性房颤进展的真实情况。

近年来，几项多中心、前瞻性、注册的阵发性房颤随访研究显示，阵发性房颤患者在1年内进展为持续性房颤的概率高达10% ～15%，而平均随访14年时，77%的患者会变成持续房颤。上述关于阵发性房颤进展概率的研究数据提示，某些危险因素对阵发性房颤转为持续性房颤起重要作用。目前已经公认的对阵发性房颤进展为持续性房颤具有预测价值的指标包括：高龄、肥胖、合并器质性心脏病、左心房增大及肺静脉反流增加等。近期的一篇研究中，de Vos等对1219例阵发性房颤患者进行了为期1年的随访，随访结束时15%（178例）的患者进展为持续性房颤，并提出HATCH评分（H，高血压，1分；A，年龄>75岁，1分；T，短暂脑缺血发作或脑卒中，2分；C，慢性阻塞性肺疾病，1分；H，心力衰竭，2分；计分范围为0～7分）可作为阵发性房颤进展为持续性房颤的预测指标。在这项研究中，HATCH评分>5分的患者中，在1年内有近50%的患者进展为持续性房颤，相比之下HATCH评分为0分的患者，仅有6%进展为持续性房颤。然而，HATCH评分是否能够如同房颤脑卒中风险评估的CHA2 DS2-VASc评分那样被广为应用还需要更多研究予以证实。

国内史云桃等在对116例阵发性房颤、204例持续性房颤患者的研究中发现，年龄和血尿酸是阵发性房颤进展为持续性房颤的独立危险因素，其中年龄最佳截断点为71.5岁（敏感度为76.5%，特异度为52.5%），血尿酸最佳截断点为394μmol/L（敏感度为61.8%，特异度为20.7%）。江建强在对73例持续性房颤、18例阵发性房颤患者的研究中发现，心功能不全、左心房增大是阵发性房颤进展至持续性房颤的重要因素，其次是病因（有无器质性心脏病）、年龄和房颤持续时间。上述国内研究结果与de Vos等的研究结果一致。

五、小结

房颤一旦被触发，由阵发性进展到持续性是个错综复杂的病理过程，各种机制相互影响，共同促进房颤的维持。目前，人们对于房颤机制的研究已经取得了一定的进展，但仍有很多尚未研究透彻的问题。临床上严格的节律控制可能是阻止房颤进展的第一步。在积极治疗房颤进展常见危险因素如高血压、肥胖、睡眠呼吸暂停综合征等疾病的同时，从更深层次和水平上认识房颤，深入研究阵发性房颤进展为持续性房颤的机制尤为重要，未来针对离子通道、心肌纤维化等治疗将成为新的治疗策略。

（黄德嘉）

参考文献

1.Morillo CA，Klein GJ，Jones DL，et al.Chronic rapid atrial pacing.Structural，function，eletrophysiological characteristics of new model of sustained atrial fibrillation.Circulation，1995，91（5）：1588-1595.

2.Nattel S.New ideas about atrial fibrillation 50 years on.Nature，2002，415（6868）：219-226.

3.Li D，Melnyk P，Feng J，et al.Effects of experimental heart failure on atrial cellular and ionic electrophysiology.Circulation，2000，101（22）：2631-2638.

4.LiD，Fareh S，Leung TK，et al.Promotion of atrial fibrillation by heart failure in dogs：atrial remodeling of a different sort.Circulation，1999，100（1）：87-95.

5.Sun H，Chartier D，Leblanc N，et al.Intracellular calcium changes and tachycardia-induced contractile dysfunction in canine atrial myocytes.Cardiovasc Res，2001，49（4）：751-761.

6.易茜，马瑞彦.心房结构重构在房颤的发生及维持中的作用.中国循环杂志，2015，30（8）：813-816.

7.Burstein B，Comtois P，Michael G，et al.Changes in connexin expression and the atrial fibrillation substrate in congestive heart failure.Circ Res，2009，105（12）：1213-1222.

8.Zou R，Kneller J，Leon LJ，et al.Substrate size as a determinant of fibrillatory activity maintenance in amathematical model of canine atrium.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2005，289（3）：H1002-1012.

9.Spinale FG.Matrix metalloproteinases：regulation and dysregulation in the failing heart.Circ Res，2002，90（5）：520-530.

10.Polyakova V，Miyagawa S，Szalay Z，et al.Atrial extracellular matrix remodelling in patients with atrial fibrillation.J Cell Mol Med，2008，12（1）：189-208.

11.Tsai CT，Wang DL，Chen WP，et al.Angiotensin II increases expression of alpha1C subunit of L-type calcium channel through a reactive oxygen speciesand cAMP response element-binding protein-dependent pathway in HL-1myocytes.Circ Res，2007，100（10）：1476-1485.