房颤与心肌纤维化

房颤是临床上常见的心律失常，其人群患病率为1% ～2%。并且随着年龄增加，其患病率逐步增高。小于60岁的人群中，房颤患病率大约只有1%，75～84岁人群中房颤患病率可上升至12%，而在80岁以上人群中房颤患病率超过30%。在我国，2004年调查结果显示中国人群房颤患病率为0.77%。2015年调查结果显示20岁以上人群中房颤患病率为0.2%。到目前为止，房颤发生的确切机制还不是很清楚，但已有研究显示纤维化与房颤发生关系最为密切。

一、房颤与心肌纤维化

房颤的发病机制尚未完全明确，有研究发现房颤发生和维持与心房电重构和结构重构有一定关系。心房纤维化、心房肌细胞凋亡及炎症反应是导致心房电重构与结构重构的主要原因，其中关于心房纤维化与心房电重构、结构重构之间关系的研究最为深入。

心肌纤维化是指心肌组织中胶原纤维过量沉积，胶原浓度和胶原容积分数显著高于正常值，各型胶原比例失调以及排列紊乱，其主要特征是成纤维细胞数目增多和心肌细胞外间质胶原过度沉积。与心室组织比较，心房组织更容易在各种病理条件下发生纤维化。心房纤维化破坏心肌电传导连续性，导致局部传导异质性，形成局部传导障碍，引起单向传导、缓慢传导阻滞及多子波折返形成，阻滞区域存在的心房基质成分可以引起心电波的空间分离及兴奋折返，促进房颤发生与维持。

研究显示，二尖瓣疾病合并房颤时心房纤维化较窦性心律患者严重，各种心肌病、心力衰竭合并房颤时也存在明显的心房纤维化。Matejkova等通过对有无房颤的尸体解剖发现，房颤患者相对于窦性心律者有更多的纤维化和淀粉样变性。Lofsjogard等研究143例心力衰竭患者发现，胶原蛋白Ⅰ型代谢与左心房大小相关，合并房颤的心力衰竭患者比窦性心律患者表现出更多的胶原Ⅰ型代谢改变。

心房纤维化时过度激活的成纤维细胞通过与心肌细胞接触，可以导致心肌细胞的兴奋性与传导性异常，促使房颤的发生。此外，研究者在快速心房起搏的房颤动物模型中也观察到了心房细胞外基质过度沉积，这说明房颤本身也可以导致心房纤维化，有利于房颤的维持。McLellan等通过心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）成像发现房颤消融后复发患者有更多的心房弥漫纤维化。房颤复发患者左心耳肌细胞肥大和间质纤维化相对于窦性心律患者更常见。

二、心房纤维化的机制

尽管纤维化与房颤关系密切，但其形成的确切机制尚不明确。但越来越多研究表明，心房纤维化是多种神经体液介质相互作用引起的，其中包括转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（rein angiotensin aldosterone system，RAAS）、炎症和氧化应激等。不同因素产生的具体机制不尽相同。但总体而言，心房纤维化是胶原的生成速度高于胶原降解速度的结果，两者之间的动态平衡涉及一系列调控因素。这些因素之间存在着相互依存、相互制约的关系。

房颤时RAAS激活是导致心房间质纤维化的主要原因。研究发现，房颤患者心房肌的Ⅰ型和Ⅲ型胶原含量明显增加，其与房颤持续时间以及复发率呈正相关。在心房组织中，成纤维细胞合成、分泌Ⅰ型和Ⅲ型胶原主要受RAAS调节。有丝分裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）是RAAS引起心房间质纤维化的主要途径之一，通过一系列酶促反应，激活心肌间质成纤维细胞，导致心房纤维化。临床研究显示，血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin coverting enzyme inhibitor，ACEI）降低了孤立性房颤患者的心房纤维化水平。其中培哚普利可以降低心肌梗死伴左心衰竭患者房颤发病率达55%。临床试验表明，使用ACEI可有效延缓心房纤维化和房颤的进展，血管紧张素Ⅰ型受体阻滞剂可在一定程度上防止重塑。这从另一侧面表明RAAS对心房纤维化起重要作用。

TGF-β1在心房纤维化和结构重构中的作用较为显著，研究证明TGF-β1在心脏纤维化的发展中起着核心作用，是重要的促纤维化细胞因子之一。TGF-β1属于转化生长因子超家族，由多种细胞分泌的一类具有广泛生物学效应的生长因子，对心血管系统有多种病理生理作用。Zhao等通过对快速心房起搏的犬模型研究发现，阿利吉仑似乎可以通过减少TGF-β1表达，抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase）和胞外信号调节激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2）信号途径，以及降低血清和心房组织中白介素-18和Toll样受体（Toll-like receptor，TLR4）表达，改善心肌纤维化。Sun等将风湿性心脏病房颤与窦性心律患者对比研究，发现房颤组患者TGF-β1的表达相对较高，而基质金属蛋白酶抑制物-4（tissue inhibitor ofmetalloproteinase-4，TIMP-4）的表达比窦性心律组低（P均<0.05）。TIMP-4表达水平与TGF-β1表达水平呈负相关（r=-0.98，P<0.01），心房纤维细胞的TGF-β1刺激导致TIMP-4水平下降。TIMP-4表达降低与房颤患者的心房纤维化和细胞外基质的变化密切相关。He等对快心室率房颤诱导心房纤维化的机制进行了研究，发现Smad7基因下调促进了房颤心房纤维化发展，成纤维细胞富含miR-21，可促进心血管系统纤维化和心脏衰竭进展。

瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）家族在心血管系统中具有重要作用。Zhang等研究风湿性心脏瓣膜病房颤患者瞬时受体电位通道亚科M6（TRPM6）与心房纤维化之间的关系。64例风湿性心脏病患者接受心脏瓣膜置换手术，术中获得右心房标本，其中窦性心律患者34例，房颤患者30例。结果显示房颤组心肌纤维化指标（结缔组织生长因子、TGF-β1、胶原Ⅰ/Ⅲ）mRNA水平较窦性心律组显著升高（均P<0.05）。房颤组TRPM6 mRNA和蛋白水平与窦性心律组显著升高（P<0.01）。这些结果表明，TRPM6 mRNA和蛋白水平增加可能促进了心房纤维化形成。

炎症、氧化应激、缺氧等因素可能在房颤的发生和维持中发挥了重要的促进作用。Saba等在过度表达肿瘤坏死因子α的转基因小鼠心肌病模型上发现心房胶原沉积增加、细胞异常收缩及胞内Ca2+浓度超载，导致心律失常发生率增加。Aviles等研究了C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）与房颤之间的关系，随访6.9年，发现房颤发生率随CRP表达增多而增高，认为CRP可作为房颤发生的独立危险因素。其他研究显示，房颤射频消融术后心房组织内白细胞浸润的程度可独立预测术后房颤的复发。Su等研究发现，缺氧诱导因子-1α促进TGF-β1和基质金属蛋白酶-9的表达，参与了大鼠的心房纤维化。

除了以上标志物，有学者对其他标志物进行了研究。Wang等研究发现，与窦性心律患者相比，房颤患者成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor-21，FGF-21）表达较窦性心律组显著提高。直线相关分析也显示，FGF-21的表达水平与心房纤维化的程度呈正相关，提示FGF-21可能与风湿性心脏病房颤患者心房纤维化发生、发展相关，有可能作为一种新的生物标记物来评估未来心肌纤维化程度。

诸多因素与房颤心房纤维化相关，但哪一因素占重要地位？Park等研究128例接受二尖瓣及联合迷宫手术的持续性房颤患者，根据是否恢复心房机械收缩分为2组，术前测量心房组织各种生物标志物mRNA水平，包括TGF-β1、心房利钠肽、脑利钠肽、CRP、结缔组织生长因子、基质金属蛋白酶、N端脑利钠肽前体和基质金属蛋白酶组织抑制物。随访1年，发现与有心房机械收缩患者（66例）比较，无心房机械收缩患者（62例）术前有较高的TGF-β1表达（0.42与0.28，P=0.01），提示TGF-β1介导的心房纤维性活动可能对长期持续性房颤患者二尖瓣联合迷宫术后心房机械收缩的可逆性产生不利影响，需要患者更早进行手术干预，以保留心房机械功能。

三、小结

近年来，尽管心房纤维化与房颤发生及其调控研究取得了一些进展，但还需要更深入研究，以阐明纤维化导致房颤发生的确切机制，并对心房纤维化进行早期诊断与治疗，阻断心房纤维化进程，实现房颤的早期预防与治疗，减少房颤并发症发生。

（陈惠平　张凤祥）

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