房颤与心肌电重构

目前对房颤发生机制和治疗的研究是心律失常领域的研究热点。随着对房颤发生机制的深入研究，人们发现房颤是一种自我延续性心律失常，即房颤可以诱发房颤。1995年Wijffels等首次报道了快速心房起搏诱发房颤动物模型的研究结果，并提出了“房颤促房颤”的假说，他们在山羊房颤模型中发现阵发性房颤持续时间越长越容易转为持续性房颤，且房颤持续时间越长越难转复，心房有效不应期（atrial effective refractory period，AERP）也出现进行性缩短。这说明房颤反复发作或连续快速心房刺激等心房高频持续的电活动会造成心房自身电生理改变，由此也提出了“心房电重构”）的概念。

一、心房电重构

心房电重构是指房颤引起AERP缩短、动作电位时程（action potential period，APD）缩短和传导速度减慢等心房电生理学特性的改变，与心房的快速激动和持续时间有关，在房颤维持和阵发性向持续性房颤的转变中起着重要作用。

自从Wijffels提出心房电重构的概念后，大量研究已证实心房电重构的存在，几乎所有的实验都表明房颤电重构以AERP显著缩短为最主要表现，且有效不应期的缩短程度随房颤的持续时间的延长而呈进行性加重。AERP缩短可以增加心房肌细胞对异常电活动的反应，导致房颤发作频率增加、发作持续时间延长，这也提示了心房电重构有利于房颤的驱动和维持。

影响心房电重构的因素是多方面的，心房肌肥大或纤维化、离子通道基因表达异常、基因易患性及其突变等都是重要原因（图1）。从分子生物学的角度来讲，主要是相应离子通道的mRNA及蛋白质的表达下调或增强所致各种离子流的变化，心房肌肌浆网Ca2+调控蛋白mRNA及蛋白的表达下调。

（一）心房电重构的电生理改变

快速连续心房刺激或房颤的反复发作可导致心房肌细胞APD和AERP缩短，AERP离散度增加，伴或不伴心房传导速度减慢等。这些电生理改变使房颤发作频率增加，发作持续时间延长，最终演变为持续性房颤，即“房颤促房颤”的作用。

房颤除了改变AERP绝对值的大小外，还会改变AERP的频率和空间分布。AERP频率自适应性下降、消失或逆转，是房颤引起心房电重构的显著特征。有研究表明，持续性房颤引起的AERP改变具有空间变异性，即AERP空间结构分布的不均匀性使房颤时AERP的改变呈多样性。这种心房各部位间的电不均一性改变增加了复极的离散度，有利于折返环的形成，促使房颤的维持与转变。

（二）心房电重构的离子通道改变

随着膜片钳技术的广泛应用，人们发现心房肌细胞的离子通道重构及其分子机制是心房电重构的基础。尽管对心房电重构的离子机制的研究还存在诸多争议，但多数学者认为短暂外向性K+电流（transient outward potassium current，Ito）、L型Ca2+通道电流（L-type calcium current，ICa-L）、快钠通道Na+电流（INa）通道的重构及电流密度的下调，在心房电重构的发生和维持中发挥了重要的作用。目前，人们认为与心房电重构相关的离子通道有Ito、ICa-L及INa。

近年来，学者们在这方面已经做了大量研究。房颤时主要离子流的变化已经基本清楚（图2），主要表现如下。

0期去极化是由快钠通道（fast sodium inward current channel，INa channel）开放，细胞外的钠离子经过该通道快速内流所致。后期一系列离子通道开启的数量和持续的时间也取决于0期去极化的速度和幅度，因此参与0期去极化的钠离子电流的变化影响着整个APD。Yue等研究发现，快速起搏可明显降低犬心房内电冲动的传导速度，并伴有INa电流密度随着起搏时间延长呈进行性下降的改变，表现为钠通道α亚基mRNA表达水平下调。值得注意的是，房颤对人心房肌细胞的钠通道电流大小没有影响，只伴随有钠通道失活电压升高、失活速度减慢的变化。Brundel亦有相同报道，他发现编码钠通道的基因在阵发性房颤和持续房颤患者中的表达没改变。Bosch等应用单细胞膜片钳技术对房颤患者的心房肌细胞钠电流进行记录，并未发现房颤患者钠离子电流下调，由此可以推测钠离子通道可能不是人心房电重构主要变化的离子通道。

1期复极化主要由Ito引起，其主要载荷离子是钾离子（K+）。Ito有两种成分，即Ito1和Ito2。Ito1（或称Ito-f）介导K+快速外流，引起早期快速复极化，是Ito的主要成分，由Kv4.2和Kv4.3蛋白构成通道孔道。Ito2（或称Ito-s）是Ito的慢成分，是一种钙激活氯通道，依赖于肌浆网。人类Ito1的主要编码基因是Kv4.3α。

Caballero等研究发现，慢性房颤时Ito电流密度减小，激活和失活均减慢，失活后恢复也减慢，其组成蛋白Kv4.3 mRNA表达明显降低，下降程度与Ito密度的改变相一致，使1期持续时间相应延长。这与房颤时AERP和APD均明显缩短的结果相反，可能是心房细胞对高频电活动的一种适应，以减少AERP的缩短。

2期复极化持续时间相对较长，其变化会明显影响心房APD。参与此期形成的离子流主要包括内向离子流，如ICa-L、晚钠电流（late sodium current，INaL）；外向离子流主要为延迟整流钾离子流（delayed rectifier potassium current，IK），包括缓慢延迟整流钾电流（IKs）、快速延迟整流钾电流（IKr）和超快速延迟整流钾电流（IKur）。内向离子流促使细胞膜电位去极化，而外向离子流促进复极化。

作为2期主要外向电流的IKr，房颤时细胞膜上对应的离子通道蛋白表达明显下调；IKur、IKs离子通道蛋白表达也明显下调。因此，外向离子流IK电流密度降低，相应K+外流减少。另一方面INaL内流虽然有所增强，但ICa-L电流密度明显减低，表现在其α亚基mRNA及蛋白表达水平的减低。ICa-L通道的这种改变可能是房颤时AERP缩短的主要原因。

在快速房颤所致电重构过程中，心肌细胞内钙超载现象起重要作用。房颤时心房肌细胞膜稳定性下降，由于每一个动作电位发生都会有Ca2+进入细胞内，Ca2+在细胞内积累形成细胞内高钙状态，细胞内Ca2+超载会使细胞开启自我保护机制——通过Ca2+通道失活以及ICa-L通道蛋白表达下调来减少Ca2+内流。ICa-L在快速心房起搏过程中进行性减小，导致心房复极的平台期缩短或消失，心房APD及AERP亦缩短。另一方面，房颤时细胞内Ca2+超载现象会影响细胞正常功能，由细胞外流入细胞内的Ca2+与RyR受体上的Ca2+结合位点相结合，引发舒张期肌质网Ca2+渗漏。同时INa-Ca激活，钠-钙交换体活动（运载3个Na+穿过细胞膜并交换1个Ca2+）加强，导致心肌细胞复极化异常，容易产生延迟后除极而诱发心肌电紊乱。上述的这些改变致使心房内易形成折返环或微折返，增加了心房易损性和房颤持续性。

3期复极化：三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）敏感钾通道（ATP-sensitive potassium channel，IK-ATP）和内向整流性钾电流（inward rectifier potassiumcurrent，IK1）主要在3期后期表达。IK-ATP通道是由Kir6.2蛋白、磺酰脲受体和ATP结合位点构成的蛋白复合体，该通道通常是关闭的，只有ATP消耗时才开放。房颤时心房的快速激动可使心房肌细胞耗能增加，产生缺血缺氧从而激活IK-ATP通道的开放。此时，IK-ATP通道蛋白表达上调，K+外流增加，导致复极化加速，从而引起AERP缩短。

IK1的主要作用是维持心肌细胞的静息膜电位水平。在3期后期，内向整流现象的消除，驱使IK1外流的动力大于静息状态。在慢性房颤患者心房肌中，细胞膜IK1通道mRNA及蛋白密度表达上调，其所介导的内向整流K+外流也明显增强，心房肌细胞膜电位也可出现超极化现象，从而导致心房肌APD缩短，心房频率增快。

4期为静息期：此时膜电位复极化至静息电位并稳定在此电位水平。此期细胞膜的活动并没有停止，而是非常活跃的，以IK1及钠-钙交换体的离子流活动为主。此外，心房肌细胞的静息电位更容易受自主神经特别是迷走神经的影响而发生波动。乙酰胆碱作用于心房肌细胞膜上乙酰胆碱依赖性钾通道（acetylcholine-dependent potassium channel，IK-Ach），使细胞膜对K+的通透性增高。房颤时IK-Ach通道离子通道蛋白表达上调，K+外流增强，细胞膜电位更易呈超极化状态，APD因此也会缩短。

综上所述，心房电重构的基础是细胞跨膜离子流的改变。在房颤发生时，总体趋势是阳离子外流增多，主要表现在IK-ATP和IK1电流密度明显增加，ICa-L通道失活引起阳离子内流减少。上述的改变加快了复极化的过程，导致APD及AERP缩短，易于心房快速激动与折返的形成（图3）。心房电重构的结果是使房颤趋于一种自我维持状态。

二、结构重构与心房电重构

（一）结构重构

房颤转复为窦性心律后，心房的电生理特性可以很快恢复到正常状态，而心房收缩功能却需要几周甚至数月才能恢复正常。研究表明，心房肌细胞在房颤期间发生了非常明显的结构变化。

心房肌正常的收缩功能有利于保持肌小节正常结构，而钙超载是异常兴奋-收缩耦联的标志，可导致心房肌收缩力下降。长期心房收缩功能下降或紊乱可能促使心房组织进一步损伤。心房结构重构主要表现为心肌间质组织增生或纤维化增多，心房增大，细胞膜稳定性下降，部分细胞器结构、形态及数量出现改变，如内质网局部聚集、线粒体堆积、闰盘非特化区增宽以及肌原纤维溶解而替代以糖原颗粒。这种结构变化也被称为反分化。Dispersyn等在山羊慢性房颤模型中发现心肌的这种反分化改变与慢性冬眠心肌的结构改变非常相似，可能与缺血时冬眠心肌一样，是肌细胞的一种自我保护机制，有助于抵抗快速电活动以及降低心肌氧耗。

研究较多的是缝隙连接蛋白（connexin，Cx），缝隙连接是正常心房肌传导兴奋的结构基础，存在于心肌细胞间的缝隙连接由相邻细胞膜上的两个六聚体相互耦合而成，它不仅是心肌相邻细胞间的连接结构，还是心肌细胞间电信号快速传导的低阻电通道，确保了心肌不同细胞间的电-机械活动耦联。

心房肌细胞间最主要的Cx为Cx40和Cx43，其中Cx43在各房室的心肌细胞上均明显表达，而Cx40是心房肌细胞最主要的耦联蛋白，其密度与分布影响着心房组织的传导各向异性。多项研究表明，房颤时Cx40和Cx43的表达水平均有所变化，但研究结果不一致，这可能与研究对象的种属、房颤的类型、房颤的病理基础不同有关，这种细胞间Cx的改变也是房颤时心房电重构的重要组成部分。细胞间Cx的密度与分布的不均一改变，会导致兴奋传导速度和组织传导的各向异性发生变化，造成传导速度减慢和形成单向传导阻滞，为房颤的持续提供有利的条件。

心房局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotension aldosterone system，RAAS）激活而引起心房间质纤维化增生是参与心房结构重构的一个重要因素。Goette等研究发现，与窦性心律者比较，慢性房颤患者心房肌纤维化明显，且后者心房肌组织血管紧张素转换酶表达增加，提示血管紧张素Ⅱ可能通过激活细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路，诱发心肌间质细胞纤维网络激活而导致心肌间质纤维化，从而促进心房结构重构的发生。

此外，还有多种因素参与心房结构重构，如细胞内钙超载现象、胶原纤维以及一系列蛋白水解酶（钙依赖性中性蛋白酶、基质金属蛋白酶等）表达水平的变化等，它们的改变对心房构型及收缩功能都有重要影响。

（二）结构重构与电重构的相互关系

结构决定功能，而功能的改变也会引起结构的相应变化。心房离子通道重构及其分子机制是心房电重构的基础，所以心房电重构也可视为结构重构的分子水平改变。电重构提供了房颤发生的触发因素，而结构重构则为房颤维持的基质。从某种程度上来说，结构重构是电重构的长期结果。局部心肌电活动异常诱发房颤促使心房组织结构损伤，表现为心房扩大以及间质的纤维化、心房肌细胞溶解、缝隙连接改变等功能减退，减低了心房自身代偿储备功能，久而久之心房肌结构和功能偏离正常从而出现病理性结构重构。

另一方面，心房结构重构又可造成心肌电活动传导异常，诱导局部心肌电紊乱，导致持续性或永久性房颤。间质纤维化可导致电传导不均一，从而引起心房局部传导阻滞或折返；心房肌细胞间Cx分布和密度的改变，也将影响心肌细胞间信号的传导，心房传导速度减慢在电重构中起重要的作用。上述改变使激动传导速度减慢及传导路径曲折复杂，易于心肌碎裂电位和转子的形成，从而形成较多的折返环，促进了房颤的发生发展。

因此，心房肌电重构与结构重构在房颤中相互促进，共同推进了房颤病程的发展与演变。

三、自主神经与心房电重构

心房的电生理特性受自主神经系统调节，目前已明确心脏自主神经系统与房颤的发生和维持存在着密切的关系。Choi等研究发现，在阵发性房颤发作前5s内总能记录到心内自主神经系统异常电活动，这也提示了心内自主神经系统是阵发性房颤的触发因素。

迷走神经刺激主要通过释放乙酰胆碱，作用于心房肌细胞钾离子通道IK-Ach，从而加快K+外流；另一方面，乙酰胆碱能触发细胞内钙瞬变程度加大，钠钙离子交换活动增强，致使APD缩短。由于心房中的IK-Ach密度分布不均匀，故AERP缩短具有空间变异性，从而增加了复极化的离散度以及对房性快速心律失常的易损性，有利于形成折返或微折返，进而触发和维持房颤。因此，IK-Ach可能是房颤驱动与维持的重要因素之一。

交感神经和迷走神经对心房的影响有协同作用。交感神经刺激主要通过释放儿茶酚胺，增加细胞内Ca2+浓度，导致心房肌自律性增高，或通过后除极机制介导触发活动，与乙酰胆碱共同引发快速异位电活动，易于房颤的驱动与形成。因此，自主神经系统在房颤发生和维持中的作用是显而易见的。

心脏自主神经的功能和作用也是房颤急性期出现电重构的关键因素。鲁志兵等研究发现，以自主神经节为核心的心脏内在自主神经系统参与了房颤的发生机制。在6h的心房快速起搏前进行心房4个主要自主神经节和Marshall韧带（ligament of Marshall，LOM）的消融或自主神经阻滞剂（阿托品或艾司洛尔）的静脉注射，可以抑制心脏内源性自主神经系统活性，从而逆转和阻止房颤引起的AERP缩短、心房易颤窗口不断增宽等心房电生理的改变，即自主神经节消融能逆转和阻止快速起搏诱发的急性心房电重构，这也说明心脏内在自主神经系统的激活本身可能是导致急性电重构的一个重要原因。

四、小结

房颤是临床上最常见的室上性快速心律失常，其对患者最主要的危害是增加了缺血性脑卒中的发生风险。慢性房颤易形成左心房附壁血栓，血栓脱落所致血栓栓塞，尤其是脑栓塞是主要的致残和致死原因。房颤的发病机制较为复杂，其发生发展有多种机制共同参与，包括心房电重构、结构重构、神经重构等。近年来，随着对房颤的发病机制以及药物治疗策略研究与认识的不断加深，人们对临床房颤的治疗也有了新的思路和较大进展，但仍然存在尚未研究透彻的问题。从更深层次和水平上去认识房颤，将有助于我们根据房颤个体患者特定的病理生理机制来制定个性化精准治疗，为房颤治疗揭开新的篇章。

（罗达　鲁志兵　江洪）

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