转录因子与房颤

房颤是临床上常见的心律失常之一，其发生、发展机制目前尚未完全明确，现在认为其可能是基因与环境共同作用的结果。Framingham研究显示，房颤家族史会使下一代的房颤发病风险增加1.4倍，提示基因遗传因素在房颤的发生与发展过程中起到重要的作用。使用连锁分析和定位克隆的方法确定KCNQ1、KCNE2、KCNJ2、KCNA5、KCNH2、SCN5A、SCN3B、NPPA、NUP155等基因与房颤发生相关。近年来随着全基因组关联分析及深度测序等技术的应用，1q24、4q25、7q31、9q22、10q22、14q23、15q24、16q22、10p11-q21等位点被确定与非家族性房颤的发生相关。5个转录因子（配对同源结构域2、配对相关同源异型盒基因-1、锌指同源异型盒3、T-box5、NK2 homeobox 5）与房颤发生相关。本文将对这5个转录因子进行简要概述。

一、配对同源结构域2

配对同源结构域2（paired like homeodomain 2，Pitx2）位于4q25区域，单核苷酸多态性rs2200733和rs10033464位点上，它是第一个使用全基因组关联分析方法发现的与房颤相关的位点。在3个欧洲人群和1个中国汉族人群中，Pitx2均被证实与房颤的发生密切相关。rs10033464影响了房颤患者对抗心律失常药物的反应，而rs2200733则与房颤电复律和导管消融术的成功率显著相关。距离4q25最近的基因是Pitx2，因此目前认为其参与了房颤的维持机制。Pitx2是配对同源结构域家族中的一员，编码a、b、c 3个亚基，介导了脊椎动物左右不对称形态的发育，尤其是左右心房和心室的发育与重塑。其中Pitx2c不仅在胚胎和出生后小鼠左心房和肺静脉表达，而且在1年龄小鼠的左心房和肺静脉组织中均有表达。不管是在人还是小鼠的左心房组织中，Pitx2c的表达量是右心房和心室的100倍。Pitx2特异性敲除小鼠表现出心脏先天性畸形，传导系统异常，肺静脉心肌细胞缺失。杂合子Pitx2c+/-小鼠虽然心脏结构和形态正常，但左心房动作电位时程明显缩短，局灶自律性心肌细胞明显增加。Pitx2能够与Shox2（short stature homeobox 2）结合并抑制其表达，影响窦房结和起搏细胞的发育和功能；Pitx2 还调节NPPA（natriuretic peptide A sapiens，NPPA）和KCNQ1（potassium voltage-gated channel subfamily Qmember 1）的表达，NPPA和KCNQ1是已知参与房颤发生和发展的基因。

二、配对相关同源异型盒基因-1

配对相关同源异型盒基因-1（paired related homeobox 1，PRRX1）全基因组关联分析研究显示，在欧洲人群和日本人群中位于PRRX1基因的rs3903239与房颤显著相关。一项最新的易患基因联合分析研究显示，PRRX1与房颤的发生显著相关。上述研究提示PRRX1基因增加了房颤的易患性。

PRRX1编码一个位于细胞核的同源结构域转录因子，并在心脏中表达。在表达PRRX1的小鼠中发现PRRX1与肌酸激酶增强子结合，与MADS结构域转录因子相互作用，与平滑肌细胞核肺静脉脉管系统发育缺陷相关。在心血管系统发育过程中，PRRX1在平滑肌的发育中起到重要的作用。肺静脉触发是房颤发生和维持的重要机制之一，因此PRRX1可能使肺静脉脉管系统的发育缺陷，形成了房颤发生的基质。

三、锌指同源异型盒-3

有研究发现，在波兰人群中位于锌指同源异型盒-3（zinc finger homeobox 3，ZFHX3）基因的rs7193343位点与房颤显著相关，而在中国汉族人群中，rs16971436位点与房颤显著相关。ZFHX3还与心力衰竭患者中房颤的发生率显著相关。ZFHX3编码的心脏转录因子包含多个同源结构域和1个指状结构，两个错义突变导致了ZHFX3蛋白结构的破坏，ZFHX3与信号转导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信号通路相互作用，其与络氨酸磷酸化的STAT3结合形成一个二聚体，组织其与DNA相结合。STAT信号通路在起搏诱导的房颤动物模型中介导了炎症过程。血管紧张素Ⅱ介导了STAT3激活，并且JAK激酶/STAT信号通路随之激活。炎症反应是房颤发生和发展的独立危险因素，因此，血管紧张素Ⅱ/Rac1/STAT信号通路可能参与了房颤的电重构和结构重构。在快速起搏的HL-1细胞中，ZFHX3和活化的STAT3蛋白抑制剂（protein inhibitor of activated STAT3，PIAS3）表达均下降，而STAT3却被激活，表达上调；同时，敲除ZFHX3和PIAS3后激活STAT3的效应比单独敲除ZFHX3强；相反，ZFHX3过度表达则逆转了上述效应。以上研究结果提示，下调ZFHX3和激活STAT3能够促进房颤的发生。小分子泛素相关修饰（small ubiquitin-related modifier）是ZFHX3重要的调节方式，而小分子泛素相关修饰介导了众多心血管疾病的发生，因此，ZHFX3可能也通过小分子泛素相关修饰来调节房颤的发生。

四、T-box5

T-box5（TBX5）是T-box家族成员，在TBX5基因内的rs3825214位点与PR间期、QRS间期及房颤显著相关。TBX5基因突变可导致以心脏缺陷、传导系统异常、上肢畸形为主要特征的心手综合征（Holt-Oram syndrome）。TBX5突变可导致与DNA结合能力增加，激活NPPA和CX40启动子，这种效应可使房颤相关基因如NPPA、CX40、KCHJ2、TBX3表达增加，继而促发房颤。

五、NK2 homeobox 5

一个有三代心脏缺陷的家系研究显示，NK2 homeobox 5（NKX2.5）基因中c.768 T>A突变与房间隔缺损及房颤相关。NKX2.5基因中p.F145S突变在另一个房颤家系中被发现，其后p.E21Q、p.T180A、p.N19D和p.F186S等突变陆续被证实与房颤密切相关。NKX2.5在心脏的发育过程中起着重要的作用：其突变可导致房室传导阻滞、房间隔缺损、高度房室传导阻滞和法洛四联症等，功能研究显示这些突变均不同程度地导致NKX2.5表达水平下降，进而抑制转录或影响核定位及DNA结合等。一项GWAS（a genome-wide association study）研究显示，NKX2.5还与PR间期相关，PR间期代表房室传导功能，而且PR间期延长与房颤的发生率增高显著相关。

携带I183P变异的小鼠，出生2个月时表现为PR间期延长，在4周时发展为房室传导阻滞，同时CX50、CX43表达水平降低。NKX2.5同时还可控制PITX2表达，而PITX2是导致房颤的主要因素。因此，PITX2与NKX2.5同时作用是导致房颤发生的主要病理生理机制之一。

六、小结

综上所述，转录因子可能通过调控离子通道、心肌传导系统、心肌纤维化、炎症途径等参与房颤发生的病理生理过程，其可能成为今后预防和治疗房颤的新靶点之一。

（张荣峰　凃欣）

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