自主神经与房颤
房颤是最常见的快速性心律失常之一，我国流行病学研究显示成人房颤发病率达0.77%，我国房颤患者已达800多万。房颤是心血管疾病发病率和死亡率增加的重要因素，严重威胁着广大人民群众的生命健康。近十余年来射频消融治疗房颤取得了突破性进展，使得根治房颤成为可能，但仍存在术后复发率较高等问题。深入理解房颤机制和探讨新的治疗方法是广大心血管医生面临的重大挑战。
自主神经在房颤发生和维持中起着重要作用。快速发展的房颤导管射频消融术推动了房颤基础和临床研究的深入，提高了人们对房颤机制的认识。目前，房颤消融策略还未完全统一，各大心脏电生理中心采用的术式不尽相同，但有研究报道显示心内膜消融和心外膜脂肪垫消融均可产生去神经效应，并可提高房颤消融成功率。基于上述认识，去神经效应在房颤治疗中的潜在价值逐渐受到重视，成为目前研究的热点和前沿。笔者参照国内外最新研究及进展对此进行综述。
一、自主神经对急性心房电重构和阵发性房颤的调节
（一）自主神经丛在心脏和肺静脉的分布
心脏神经丛常被心外膜脂肪结缔组织包绕，称为脂肪垫，是连接心内和心外自主神经系统的枢纽，调节心脏功能和电生理变化。Chiou等对犬研究发现，分布到窦房结的迷走神经节后神经元位于右肺静脉和左心房交接处的心外膜脂肪垫内，通常称为第一脂肪垫；分布到房室结的迷走神经节后神经元位于下腔静脉和左心房交接处的心外膜脂肪垫，通常称为第二脂肪垫；大部分分布到第一及第二脂肪垫的迷走神经首先经右肺动脉上方主动脉根部和上腔静脉中部的心外膜脂肪垫，通常称为第三脂肪垫。第三脂肪垫是迷走神经节后纤维分布到心房、窦房结和房室结的第一站，既控制第一及第二脂肪垫的神经支配，也控制部分支配左心房的神经分布。极少部分迷走神经纤维绕过第三脂肪垫直接连接到第一或第二脂肪垫或直接分布到心房肌。Scherlag等通过高频刺激诱发迷走反射，发现与人体心房活动相关的4个脂肪垫分布于左右肺静脉前庭：右前脂肪垫位于右肺静脉前方；右下肺静脉脂肪垫位于右下肺静脉下方；左上肺静脉脂肪垫毗邻Marshall韧带心外膜插入点附近，左上肺静脉上方；左下肺静脉脂肪垫位于左下肺静脉下方。Armour等发现人自主神经丛主要分布于上腔静脉-右房顶部交界处，邻近房间沟的右心房后壁、房间隔、左心房顶部、左心房后壁及肺静脉周围。
Tan等对人体尸检病理研究分析了自主神经丛沿肺静脉-左心房连接部纵轴与横轴分布的密度，研究发现纵向分布上，肾上腺素能与胆碱能神经密度在左心房内以肺静脉-左心房连接处5mm以内最高，高于肺静脉远段及左心房近部；横向分布上，两种神经密度以左上肺静脉上段、右上肺静脉前上段、左下和右下肺静脉下段高于其相对节段，心外膜高于心内膜。这些组织学上的分布特点有助于解释为何肺静脉的兴奋灶远远多于其他部位，提示自主神经在肺静脉-心房连接部和肺静脉内的不均匀分布，可能是自主神经作用于肺静脉的异质性及肺静脉内微折返形成的基质。研究还发现，在组织水平上，不存在单纯的以肾上腺素能或胆碱能神经为主导的分布区域，相反，肾上腺能和胆碱能纤维常共同组成神经丛；在细胞水平上，神经节内主要（超过95%）含有迷走纤维，但90%以上的神经节内同时含有肾上腺素能与胆碱能神经成分。胆碱能神经和肾上腺素能神经在组织和细胞水平上共同存在。
因此，在解剖学、组织学、细胞学不同层面上，自主神经丛（包括迷走和交感神经）均与心房、肺静脉肌袖等存在着“千丝万缕”的联系，决定了自主神经丛对房颤发生起重要调控作用。
（二）自主神经对心房电重构和房颤的电生理调节
传统子母环多折返机制不能完全解释房颤的发生。深入研究探讨房颤发生机制无疑是进一步突破目前房颤治疗瓶颈、彻底根治这一顽疾的重中之重。早在20世纪90年代，研究者通过心率变异分析发现，白昼出现的房颤主要表现为交感神经活性增强，夜间出现的房颤或年轻孤立性房颤患者常表现为迷走神经功能增强。应用数据传感器直接记录犬左颈胸神经节，结果显示阵发性房颤发作前迷走和交感神经活性均显著增强。刺激迷走神经和静脉应用异丙肾上腺素，均可缩短犬心房和肺静脉有效不应期，同时刺激迷走神经还可将肺静脉高频激动（肺静脉起搏）转化为房颤。Po等研究发现，给犬右肺静脉脂肪垫注入乙酰胆碱或卡巴胆碱可诱发期前收缩或房颤，且在右肺静脉邻近的肺静脉-左心房交界处记录到最快的高频电激动，与人体阵发性房颤发生相似，提示肺静脉-左心房交界处自主神经丛的激活可能是肺静脉触发局灶性房颤的主要原因。刺激迷走神经可缩短心房有效不应期，增加心房不应期离散度，缩短折返周长，从而促进房颤诱发和维持。Sharifov等研究显示，乙酰胆碱、肾上腺素、异丙肾上腺素均可诱发犬出现房颤，其中以乙酰胆碱诱发成功率最高，迷走神经抑制剂——阿托品可预防儿茶酚胺诱发的房颤，提示迷走神经释放的乙酰胆碱在房颤发生和维持中起重要作用。交感神经阻滞剂——普萘洛尔虽不能预防乙酰胆碱诱发的房颤，但诱发房颤所需的乙酰胆碱最低浓度增加，即房颤诱发阈值降低；异丙肾上腺素可促进乙酰胆碱诱发房颤，提示交感神经在房颤发生和维持中起重要调控作用。Scherlag等对正常犬右上肺静脉给予连续10个期前刺激（周长120ms）以模拟来自肺静脉的冲动，仅能诱发短阵房速；但当高频电刺激激活自主神经丛（表现为心率减慢）后，仅需1个期前刺激即可诱发房颤；将神经阻滞剂利多卡因注射入右上肺静脉附近的脂肪垫（包含自主神经丛）后，再给予自主神经丛高频电刺激，则不能诱发出房颤。Patterson等对犬左上肺静脉和邻近的左心房组织研究显示，当给予左心房高频激动起搏以刺激自主神经丛时，左上肺静脉和左心房动作电位均缩短，但左上肺静脉肌袖缩短更为明显，提示肺静脉肌袖较左心房对自主神经刺激更为敏感。给予阿托品可有效预防犬肺静脉肌袖动作电位时程的缩短，减少高频活动触发。给予阿替洛尔后，刺激自主神经丛虽仍可缩短心房不应期，但却不能触发高频电活动。在离体犬心脏灌注模型中，心房快速刺激显著缩短心房动作电位，且可出现由快速电刺激诱发的肺静脉肌袖高频激动，后者在电刺激终止后仍然持续；快速心房起搏中同时注入乙酰胆碱和去甲肾上腺素，可缩短动作电位间期和加重钙超载，导致肺静脉3相早期后除极，并可触发房颤；阿托品可阻止大部分犬肺静脉肌袖组织动作电位的缩短和高频激动的发放，阿替洛尔可抑制所有犬肺静脉心房肌袖组织高频激动发放，提示了迷走神经激活引起的动作电位缩短和交感神经激活引起的早期后除极是肺静脉局灶放电的电生理机制。这两者是阵发性房颤和持续性房颤发生及维持的重要基础。
此外，复杂碎裂电位（complex fractioned atrial electrogram，CFAE）和主频可能与自主神经相关。CFAE提示局部心房肌传导减慢，不应期短，更容易形成折返。目前研究认为CFAE与自主神经可能存在密切关系。向犬脂肪垫注入乙酰胆碱诱发房颤，局部电图符合CFAE特征，提示自主神经丛激活可能会触发房颤。向犬脂肪垫或心耳注入乙酰胆碱诱发房颤，通过快速傅立叶分析，从神经丛到周围心房组织之间，CFAE发生率和主频频率呈进行性下降，形成明显梯度。Sanders等通过傅立叶变换，最大主频区域分布在左心房后壁靠近肺静脉-左心房交界区域，毗邻脂肪垫，因此推测自主神经可能是CFAE和最大主频产生的基质。
（三）自主神经对心房电重构和房颤调控的分子生物学机制
快速心房起搏引起的心房电重构的基础是离子通道变化。钙超载在快速心房起搏引起的急性心房电重构中可能起主要作用。刺激迷走神经释放乙酰胆碱，通过作用于M2毒蕈碱受体和G蛋白，增加细胞质内钙，使L型钙离子通道电流减少，后者可缩短心房有效不应期。同时，细胞质内增加的Ca2+作用于肌浆网，通过Ca2+诱发Ca2+机制，造成钙超载。因此，刺激自主神经可引起钙超载和诱发早期后除极，加重心房电重构和诱发房颤发生。
二、去神经效应对心房电重构和房颤易患性的影响
基于上述认识，去自主神经效应治疗房颤的潜在价值逐渐受到重视。前面已述应用自主神经阻滞剂（包括迷走神经阻滞剂和交感神经阻滞剂）可防止短期快速心房起搏或自主神经刺激引起的心房有效不应期缩短（即急性心房电重构）和房颤诱发。此外，随着房颤消融技术的快速发展，射频消融引起的去神经效应成为房颤治疗的新亮点。
（一）心外膜消融
Onorati等对75例合并二尖瓣病变的房颤患者进行研究，发现联合心外膜脂肪垫消融组患者术后房颤复发率明显降低（20.5%vs3.2%，P<0.05），随访12.8个月，联合心外膜脂肪垫消融组患者窦性心律维持率显著增高[（62.5±9.4）%vs（92.9±6.9）%，P<0.05]。 Isomura等对73例房颤患者行Maze术，也提示联合自主神经丛消融可提高房颤治疗成功率。Chevalier等在胸腔镜指导下对犬心外膜行简化Maze术消融，能够降低迷走神经介导的房颤诱发。此外，还可在胸腔镜指导下进行肺静脉电隔离，联合消融心外膜自主神经丛，从而提高房颤消融成功率。Mehall等在胸腔镜下进行肺静脉电隔离，通过心外膜高频刺激识别自主神经丛进行消融，随访6个月，发现93.3%的患者能维持窦性心律。Edgerton等对52例房颤患者在胸腔镜指导下行肺静脉电隔离，并通过高频刺激对自主神经丛定位并消融，随访发现无论是传统的Maze术，还是胸腔镜下指导的肺静脉电隔离联合神经丛消融，都可产生去神经效应，并可能提高房颤消融成功率。
（二）心内膜消融
Schauerte等通过犬右肺动脉处高频刺激对自主神经丛进行心内膜定位，发现射频消融可明显减弱迷走神经诱发的心房不应期缩短和心房离散度增加，从而消除迷走神经诱发的房颤。心外膜脂肪垫高频刺激也可诱发房颤，在心内膜近脂肪垫的左上肺静脉和右上肺静脉消融可消除迷走神经诱发的房颤。我们中心研究显示，对犬肺静脉或上腔静脉电隔离或应用自主神经阻滞剂或消融房室结慢径区，均可损伤心外膜脂肪垫，产生去神经效应，抑制心房电重构和降低房颤易患性。Yamada等对101例阵发性房颤患者通过节段性肺静脉电隔离或环肺静脉电隔离，通过心率变异性测定自主神经张力，随访1年，33例患者房颤复发，两种方法术后高频功率（high frequency，HF）（反映迷走神经张力）和低频功率（low grequency，LF）/HF（反映交感神经张力）无明显差异，但多因素回归分析显示HF和LF/HF是远期房颤复发的独立预测因子。Lu等对神经丛消融，发现可减轻CFAE分布，消除主频分布差异，这可能是CFAE消融和主频消融的机制。对犬右心耳注入乙酰胆碱诱发房颤，并记录到CFAE，在神经丛消融中，CFAE转为规整的同时，房颤即刻终止。Lemola等研究发现，肺静脉电隔离不能抑制迷走神经引起的犬心房不应期缩短，而通过高频刺激，识别和消融肺静脉口周围自主神经丛，可抑制迷走神经刺激引起的心房有效不应期缩短和房颤诱发，并显著降低最高主频，成功抑制迷走神经诱发的房颤有赖于消除高频激动灶。上述不同术式均可产生去神经效应，降低房颤易患性，提高房颤消融疗效，提示去神经效应可能是不同术式消融房颤的共同机制之一。
（三）去神经效应对心房电重构和房颤调控的分子生物学机制
药物或消融引起的去神经效应，可减少乙酰胆碱和去甲肾上腺素释放，抑制钙超载和Na+-Ca2+交换，细胞内外电化学梯度增加，L型钙通道电流增加，从而延长心房有效不应期；减少3相后除极，防止房颤触发。
（四）存在的问题
然而，去神经效应对房颤消融疗效还存在较大争议。Tan等对犬双侧心脏自主神经丛冷冻消融，结果显示既不能产生去神经效应，也不能防止持续性房颤的诱发。Hirose等对犬右肺静脉脂肪垫研究显示，部分去神经效应不仅未能防止迷走神经介导的房颤诱发，反而有助于房颤诱发。Cummings等研究显示，冠状动脉搭桥术中保留心外膜前侧脂肪垫有助于降低术后房颤的发生。Jideus等通过测量冠状动脉搭桥术前后神经肽、儿茶酚胺水平及心率变异性指标，发现硬膜外麻醉虽可降低术后患者交感神经张力，但对术后房颤发生率无明显影响。Danik等对18例房颤患者进行左心房心内膜和心外膜高频刺激，在出现迷走反射区域进行射频消融，虽可消除高频刺激引起的迷走反射，但17例患者仍可诱发出房颤。Pokushalov等对40例阵发性房颤患者通过高频刺激诱发迷走反射，以此识别和消融神经丛，随访（13.1±1.9）个月，成功率仅为42.5%；入选的另外40例阵发性房颤患者根据神经丛解剖学特点消融，成功率可达77.5%。Katritsis等对19例症状明显的房颤患者根据解剖学心房神经丛分布描述消融治疗，并入选另外19例基线资料与上述患者匹配的阵发性房颤患者行环肺静脉消融，两组患者术后房颤复发率分别为74%和37%，神经丛消融组房颤复发率是环肺静脉消融组的2倍，提示无论是根据高频刺激还是根据解剖学描述定位自主神经丛，均存在方法学上不足。此外，神经丛消融后的神经再生也是困扰其长期疗效的一个主要原因。
三、总结与展望
综上所述，自主神经，包括迷走和交感神经，可通过调控离子通道进而在心房电重构和房颤触发中发挥重要作用；自主神经阻滞剂或心房（包括心内膜和心外膜）消融均可产生去神经效应，通过阻断相关离子通道，从而抑制电重构的发生和防止房颤诱发。多数研究显示，增加神经效应，有可能增加房颤治疗成功率，其前景广阔。但自主神经丛的准确识别和定位及神经丛消融疗效仍需更大规模、前瞻性临床试验明确。
（常栋 林治湖）
参考文献
1.Zhou ZQ，Hu DY，Chen J，et al.An epidemiological survey of atrial fibrillation in China.Zhonghua Nei Ke Za Zhi，2004，43（7）：491-494.
2.O’Neill MD，Jaïs P，Takahashi Y，et al.The stepwise ablation approach for chronic atrial fibrillation--evidence for a cumulative effect.J Interv Card Electrophysiol，2006，16（3）：153-167.
3.Cappato R，Calkins H，Chen SA，et al.Updated worldwide survey on the methods，efficacy，and safety of catheter ablation for human atrial fibrillation.Circ Arrhythm Electrophysiol，2010，3（1）：32-38.
4.Calkins H，Brugada J，Packer DL，et al.HRS/EHRA/ECAS expert Consensus Statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation：recommendations for personnel，policy，procedures and follow-up.A report of the Heart Rhythm Society（HRS） Task Force on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation.Heart Rhythm，2007，4（6）：816-861.
5.高连君，杨延宗，刘少稳，等.单一靶静脉电隔离治疗阵发性心房颤动的疗效评价.中国心脏起搏与心电生理杂志，2004，18（1）：15-20.
6.高连君，张树龙，李世军，等.肺静脉电隔离治疗左心房线性消融后复发的心房颤动：肺静脉电隔离的必要性.中华心律失常学杂志，2005，9（3）：192.
7.Hou Y，Scherlag BJ，Lin J，et al.Ganglionated plexi modulate extrinsic cardiac autonomic nerve input：effects on sinus rate，atrioventricular conduction，refractoriness，and inducibility of atrial fibrillation.J Am Coll Cardiol，2007，50（1）：61-68.
8.Lemery R，Birnie D，Tang AS，et al.Feasibility study of endocardial mapping of ganglionated plexuses during catheter ablation of atrial fibrillation.Heart Rhythm，2006，3（4）：387-396.
9.Lall SC，Foyil KV，Sakamoto S，et al.Pulmonary vein isolation and the Cox maze procedure only partially denervate the atrium.J Thorac Cardiovasc Surg，2008，135（4）：894-900.
10.Edgerton JR，Brinkman WT，Weaver T，et al.Pulmonary vein isolation and autonomic denervation for the management of paroxysmal atrial fibrillation by aminimally invasive surgical approach.J Thorac Cardiovasc Surg，2010，140（4）：823-828.
11.Lu Z，Scherlag BJ，Lin J，Y，et al.Autonomic mechanism for initiation of rapid firing from atria and pulmonary veins：evidence by ablation of ganglionated plexi.Cardiovasc Res，2009，84（2）：245-252.