第三篇　房颤的药物治疗

房颤性心肌病

房颤性心肌病是指阵发性或持续性的特发房颤患者，长期存在快而不齐的心房或心室率≥120次/分（心室负荷量≥10% ～15%），引起心房或心室的扩张、收缩与舒张功能受损、射血分数下降，甚至心力衰竭（以下简称心衰）可获诊断。一旦患者恢复窦律或心室率减慢后，心脏扩大与心衰能很快逆转。房颤性心肌病是一种独立存在的非少见的继发性心肌病，与其他继发性或原发性心肌病合并房颤的临床表现容易混淆，常被漏诊而严重影响治疗与预后，故及早识别与合理诊治具有非常大的临床价值。针对房颤性心肌病，进行有效的心律转复或者心室率控制可以逆转心脏功能，对房颤患者的预后大有裨益。

一、房颤性心肌病的发生率

有文献指出，房颤患者中房颤性心肌病的发生率为10% ～50%，而行环肺静脉电隔离的房颤人群中，有18%的患者左室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）<50%，这些房颤患者多数不伴器质性心脏病或仅有心脏的轻度改变。在扩张型心肌病（以下简称扩心病）人群中，房颤性心肌病约占10%。由此可知，房颤性心肌病的发生率不低。

研究心律失常性心肌病发生率时，还要注意易患人群，因儿童与老年患者心脏的代偿能力相对差，发生扩心病的概率将更高。以房性心动过速（以下简称房速）性心肌病为例，成人房速患者中心肌病的发生率为10%，而儿童与青少年房速患者中，心肌病的发生率为28%。对于老年房颤患者，因心脏已有不同程度的纤维化或其他退行性改变，很容易发生房颤性心肌病，而且病程可能更短。

二、房颤性心肌病的分类

Fenelon将心律失常性心肌病分成单纯型和不纯型两种类型。单纯型是指患者原来心脏正常，此后发生的特发性心律失常引起心脏扩大与心衰。不纯型是指患者原来就有心血管病，随后发生的心律失常将使心脏病加重。本文阐述的是单纯型房颤性心肌病。房颤性心肌病分为房颤性心房心肌病和房颤性扩心病。

（一）房颤性心房心肌病

房颤性心房心肌病是指患者原来仅有特发性房颤，不伴心脏形态与功能的改变，当房颤控制不佳并持续一定时间后，心房从正常逐渐扩大，除外其他原因时，可诊断为房颤性心房心肌病。

（二）房颤性扩心病

房颤性扩心病以心室扩大为主要特征，是本文讨论的重点，下文将从多方面进行阐述。

上述两型是否存在前后关系，即房颤性心房心肌病患者是否一定要发展成房颤性扩心病，或房颤性扩心病患者是否必需要经过房颤性心房心肌病的病理生理阶段，是否合并心房扩大等，目前尚不清楚。

三、房颤性扩心病的发生机制

1913年，Gossage就报道了1例年轻房颤患者，因伴有快速心室率而发生了不能解释的左室扩张和心衰。1937年，Brill报道了同样的病例，房颤患者的快速心室率引发了充血性心衰，与Gossage报道的病例不同，Brill报道的患者恢复窦律后，扩心病与心衰很快逆转。1962年，Whipple在心脏正常的羊体，给予长期快速的心房起搏引发阵发性与持续性房颤，又用快速的心室起搏制成了房颤性扩心病的动物模型。

（一）基础研究

特发性房颤引发扩心病心衰时，快速心室率是其发病的重要因素。长期快速的心室率可引起心肌细胞能量耗竭、心肌缺血和氧化应激（图1），进而引起心肌细胞和分子水平的微观改变，使心肌细胞的收缩性减弱甚至丧失，心肌细胞的静息长度增加，心肌细胞的膜功能障碍等，同时神经体液系统被激活，心房利尿钠肽升高，儿茶酚胺、醛固酮水平升高，血浆肾素活性升高等，同时β受体的数量下调，对刺激的敏感性下降，钙调控异常。在发生心肌细胞上述病理生理改变的同时，整体心脏的形态与功能也发生了改变，包括心室扩张、心功能下降、心衰、左室射血分数升高、全身血管阻力增加等（图1）。

显然，患者出现的整体心脏形态与功能学改变的基础是心肌细胞水平出现的病变。据此，可解释一些临床现象，例如房颤性扩心病患者的房颤得到有效治疗后，其扩心病心衰的情况很快能够逆转，而随访期内一旦快速房颤复发或新发房速、房扑时，原来扩心病心衰的情况会很快反复，使病情发生反跳与复发，这是因为患者已存在的细胞水平的病理生理改变并没有完全修复与逆转，所以快速房颤复发后扩心病很快出现反复。

近年来，在房颤扩心病动物模型上进行了整体心脏与心肌细胞病变的对照研究，对发病机制的认识有了长足进展。

资料显示，快速心室起搏3～7天时，受试动物就能出现左室扩张，这种扩张属于一种早期代偿。心室快速起搏2周时，除左室扩张外，伴左室射血分数下降、中心静脉压和肺毛细血管楔压升高、全身血管阻力升高等，最终引发心衰。同时，心肌细胞水平的病理生理改变将进一步加重，从细胞外基质的重构发展到细胞重构，进而发生Ca2+的调控障碍，引起细胞水平的收缩功能严重障碍（图2）。

（二）临床研究

1.心房辅助泵功能完全丧失

正常情况下心脏泵功能保持着房室同步，即心室承担60% ～80%的主泵功能，心房承担20% ～40%的辅助泵功能，二者各司其职，协调配合，共同完成心脏的泵功能。心房辅助泵作用出现在心室舒张期P波之后，此时心室的主动舒张经过快速和缓慢充盈期，已使大量血流从心房回流到心室，形成了跨二尖瓣血流的E峰，相当于2/3的心室充盈，E峰结束时心房除极的P波出现，其经50ms触发心房收缩并使房内容积变小，压力变高，重新产生了跨二尖瓣的压力差，进而形成跨二尖瓣血流的A峰，其占心室充盈的1/3（图3）。而房颤时，窦性P波被杂乱无章且快而不齐的房颤波替代，使跨二尖瓣血流A峰完全消失，这意味着心房的辅助泵功能完全丧失，使心室充盈血量锐减，心脏的每搏量也锐减，心功能严重受损（图4）。

2.快速心室率损害舒张功能

当房颤患者心室率未能有效控制时，快而不齐的心室率将大大损害心室的舒张功能。

（1）有效舒张期缩短：

有效舒张期是指二尖瓣正在开放，心房血流持续不断地跨过二尖瓣回流到左室的时间段，相当于跨二尖瓣血流图中E峰+A峰的总时间（心电图T波结束到下一个R波之间的间期），该间期应占整个心动周期（RR间期）的50% ～60%以上。当有效舒张期短于心动周期的40%～45%时，则为有效舒张期缩短，心室将得不到充分充盈使舒张功能受损（图5）。图5为1例房颤患者心电图，可以看到当心室率过快、RR间期过短时，心室收缩期（QT间期）几乎占据了整个心动周期（RR间期），使舒张期大大缩短而损害舒张功能。

（2）室律不齐对心功能的损害：

房颤时心室律绝对不齐也能明显损害心功能。资料表明，在自然发生或人工造成三度房室阻滞后（可经房室结导管消融造成三度房室阻滞），给予间期不等的心室起搏与给予整齐的心室起搏相比时，两者的血流动力学将有明显差异，心室起搏间期不等的起搏组左室增大更明显，受试动物的射血分数下降9%，人体的射血分数下降15%。这说明，心室的收缩力受RR间期影响（Starling定律）。

因此，房颤在丧失房室同步的基础上，发生的快而不齐的心室率可使左室射血分数进一步下降8%～10%。

（3）心肌缺血：

人体冠脉的心肌灌注，2/3发生在心室舒张期（心电图T波结束到下一个R波之间）。房颤心室率快而不齐时，舒张期将明显缩短，使心肌的血流灌注严重下降，发生心肌缺血，损害心功能。

（4）其他：

除上述3个主要机制外，心肌的能量耗竭、心肌重构、钙调控异常等因素也参与了房颤性扩心病的发生。

四、房颤性扩心病的临床诊断

目前尚无房颤性扩心病明确的诊断标准，但和其他继发性心肌病的诊断理念基本一致。因此，只要临床医生给予充分重视，掌握要点，其诊断并不困难。

（一）临床诊断要点

1.经病史诊断

与器质性心脏病引发扩心病心衰再合并房颤不同，房颤性扩心病患者一定先有特发性房颤，再有扩心病心衰的出现，同时排除了其他心脏病病因的存在，诊断则可成立。而扩心病心衰合并房颤时两者发生顺序正好相反。因此，经病史诊断就是要确定谁是因谁是果的问题，先出现者为因，后出现者为果。

2.经病程诊断

病史不详时，分析患者的病程对诊断十分重要。如果患者因心血管病反复就医已有多年，之后发生了扩心病心衰合并房颤，很有可能是患者原有器质性心脏病，逐年加重才导致了失代偿性心衰，而心衰患者合并房颤的概率接近50%。如果患者心血管症状或就医时间很短或仅有几年，且无明确的高血压、冠心病等病史，尤其患者主诉60岁退休前无任何心血管异常时，很可能房颤发生在前，因心脏代偿能力较差，患者在较短时间内就出现了失代偿，发生了扩心病心衰。因此，根据患者的病程特点，可使不少房颤性扩心病患者得到明确诊断。

此外，患者心脏形态与功能情况也有一定的诊断价值。当患者左室呈中等程度扩大（左室舒张末径<61mm），但心肌变薄，左室射血分数下降速度较快时，均支持房颤性扩心病的诊断。

3.治疗后的回顾性诊断

房颤性扩心病的诊断中，评价患者对有效治疗的反应速度与程度也有重要的诊断价值。对治疗的反应包括患者房颤转复窦律的难易与扩心病心衰逆转的难易和程度。

应用药物行房颤转复窦律时，上述两种患者对治疗的反应有着很大差别。扩心病心衰患者的房颤，应用抗心律失常药物转复房颤较难，恢复窦律后维持较难，扩心病心衰的逆转较难。相反，对于房颤性扩心病患者，经药物有效转复窦律相对容易，维持窦律相对容易，扩心病心衰的逆转也相对容易。

当患者经药物、电转复、导管消融等方法有效治疗房颤后，两种疾病对有效治疗的反应显著不同：扩心病心衰伴房颤的患者，治疗后射血分数的提高幅度平均为5%，心脏形态逆重构出现的时间晚，逆转的程度低。而房颤性扩心病患者，一旦房颤被有效控制，其左室射血分数提高的幅度平均>15%，在1个月时就出现这种显著改变，且绝大多数患者的LVEF在1～6个月内可以恢复正常，心脏形态学改变也在1个月时出现明显的逆重构，1～6个月内多数患者扩大的左室与左房可完全恢复正常。

根据患者对有效治疗的不同反应，使很多房颤性扩心病能够得到明确的回顾性诊断。

（二）辅助检查要点

1.心电学检查

（1）心电图：

经常规心电图可确定患者是否存在房颤，确定或排除患者存在心肌梗死、心肌肥厚、肺栓塞等情况。

（2）动态心电图：

Holter检查可计算患者房颤的负荷，快速心室率的负荷和心室率的控制是否达标等。其静息心率可参考全天平均心率及夜间心率，中等活动后的心率可参考全天最高心率。此外，还应注意患者在快速心室率时的症状，当心率明显超标但患者能轻松耐受时，患者存在房颤性扩心病的可能性大，因为快速心率越隐匿引发心肌病的概率就越高。

（3）心内膜三维标测：

三维心内膜电解剖标测也有鉴别房颤性扩心病与其他非缺血性心肌病伴发房颤的意义。术中进行心内膜三维标测时，主要计算左室心内膜单极电位低电压的比例。研究表明，其他非缺血性扩心病伴发房颤与房颤性扩心病的该值分别为64%和5.2%，两者之间有明显的统计学差异。以左室心内膜单极电位低电压面积≥32%为诊断其他非缺血性扩心病房颤的界值时，其预测的敏感性和特异性均>95%。

2.心脏影像学检查

（1）超声心动图：

房颤性扩心病患者超声心动图的特征如下。①左室舒张末径中等程度扩大：以左室舒张末径≤61mm为界值时，其诊断房颤性扩心病的敏感性达100%，特异性为71.4%。②房颤有效治疗后射血分数大幅度升高：有效治疗房颤后，房颤性扩心病患者射血分数的升高多数≥15%，而其他扩心病心衰伴房颤患者的射血分数升高约5%。③超声多巴酚丁胺负荷试验：房颤患者转复治疗前，可做小剂量多巴酚丁胺超声负荷试验，借此评价患者心肌收缩力的储备，有利于判断患者转为窦律的预后。④评价和监测患者病情：房颤有效治疗及扩心病心衰明显逆转后，及时和反复行超声心动图复查时，能及时发现患者病情的反跳与复发，心衰症状的加重等，有利于后续治疗。

（2）磁共振成像检查：

心脏磁共振成像检查，尤其应用钆延迟显像技术，能发现心肌缺血、浸润性心肌病等病变，当患者存在其他器质性心脏病时，对房颤性扩心病的排除诊断有重要意义。

五、房颤性扩心病的治疗

显然，扩心病心衰患者合并房颤的治疗策略应以治疗原发心脏病和心衰为主，兼治房颤。而对房颤性扩心病患者的治疗策略却是心衰和房颤治疗齐头并进，因后者属于继发性心肌病，去除病因的治疗实属重要，而且房颤和心衰可以相互加重，形成恶性循环。

对这些患者，房颤的有效治疗有两重意义：①治疗意义，房颤有效治疗后可使扩心病心衰逆转，改善患者的症状与预后；②诊断意义，有效治疗房颤后，扩心病心衰很快逆转，可以对房颤性扩心病进行回顾性诊断，对治疗前诊断还存疑问者，有重要的诊断意义。

（一）房颤性扩心病心衰的治疗

房颤性扩心病患者的心衰与一般患者心衰的治疗理念和方法相同，包括应用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、利尿剂及β受体阻滞剂等基本的药物治疗。因房颤可能与心房纤维化有关，故提倡服用兼有抗心房纤维化的利尿剂螺内酯，又因房颤性扩心病容易复发，故患者需长期服用β受体阻滞剂和ACEI等药物，即使扩心病完全逆转也要长期服用。

（二）房颤的有效治疗

1.严格心室率控制

（1）抗心律失常药物：

几乎所有的抗心律失常药物都能用于患者心室率的控制治疗，包括β受体阻滞剂、地高辛、非二氢吡啶类钙拮抗药或上述药物的联合应用。治疗时，需要严格控制心室率，即治疗的靶心率为静息心室率60～80次/分，中等活动时的心室率90～115次/分。

（2）房室结消融：

当房颤的心室率控制或节律治疗无效或失败时，房室结消融联合永久性心室起搏治疗可视为最后的选择，其能改善患者的生活质量、活动耐量及减轻临床症状，还能避免因服用药物可能产生的不良反应，而该治疗策略达到的血流动力学效果与其他治疗相同。此外，该治疗的持续右室起搏的不良作用通过经双室同步起搏消除。

2.转复治疗

尽管几项大的循证研究结果提示，房颤患者心率和节律治疗获益相当，但在房颤性扩心病的治疗中，有效的节律治疗明显优于控制心室率治疗。

（1）药物转复治疗：

房颤行转复治疗时，因患者为扩心病心衰患者，这将大大限制了药物选择。因有致心律失常的不良反应，Ⅰa和Ⅰc类药物禁用，而Ⅳ类钙拮抗药因有负性肌力作用也为禁用，而有些Ⅲ类抗心律失常药物如索他洛尔对射血分数较低的患者，因有增加恶性心律失常发生的风险也不适用。因此，胺碘酮将是最佳选择，不仅转复房颤的成功率高，而且维持窦律的作用强。口服胺碘酮治疗时，应当先给足胺碘酮的负荷量10g，达标后再改为维持量（0.2g/d）。

（2）直流电转复：

与药物转复相比，直流电转复房颤的优势包括成功率高、所需时间短、无抗心律失常药物的负性频率、负性传导、负性肌力等不良作用。但电转复时患者需要麻醉，且术后房颤复发率高。

（3）导管消融：

药物转复心衰患者的房颤时有可能发生致心律失常的不良反应。此外，80%的患者3年内房颤将复发，这使导管消融比药物转复房颤的治疗有明显优势。

导管消融房颤的基本术式为环肺静脉电隔离，治疗的成功率为60% ～70%，而患者伴有心衰时将使消融的成功率降低。但一组射血分数<45%的房颤患者经导管消融有效治疗后，78%的患者心功能、运动耐量、临床症状、生活质量均有明显改善。而另一组16例房颤伴心衰患者导管消融后，15例患者的左室射血分数提高20%以上，且左室收缩末容积指数下降31%。可以肯定，随着导管消融技术地不断发展，其在房颤节律治疗中的优势还将会进一步提高。

3.防治猝死

资料表明，房颤性扩心病患者在有效治疗房颤后，原来的扩心病心衰明显逆转、心功能恢复正常后，仍有心源性猝死的危险。因此，要注意防治患者可能发生的心源性猝死，尤其是左室射血分数偏低的患者。长期防治猝死的治疗包括长期服用抗心律失常药物（尤其是β受体阻滞剂），必要时植入埋藏式心脏复律除颤器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）。

4.复发的防治

现已明确，房颤性扩心病患者有效治疗后，随访期复发的概率相对很高，原因有错误的停药、减药；房颤复发；新发房速、房扑等。复发后患者的心功能将迅速下降（表1）。防止复发的关键性措施包括长期维持用药，定期复查、密切随访，尤其要定期复查超声心动图，其对患者病情的评价，判断治疗的有效性等方面都很重要。

（郭继鸿）

参考文献

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