第二节 衰老与寿命
人类的寿命与衰老、长寿之间存在紧密的联系。衰老是导致老年病的最大危险因素，罹患疾病是导致老年人死亡的最大原因。在目前多数国家和平的年代下，活到老年期死亡成为普遍的现象。为了更好地澄清相关问题，首先需要定义与寿命相关术语的内涵。寿命（lifespan）是指人类个体能存活的时间，也就是从出生到死亡的时间。就目前全球中等及发达国家而言，多数人的寿命在65岁至95岁之间。平均预期寿命（life expectancy），国家统计局更多地使用“人口平均预期寿命”表示该概念，有些学者也称为期望寿命。这是根据每个年龄段的个体死亡率，按照固定的公式计算所得，用以衡量每个国家经济和社会发展情况的客观指标。最高寿命（maximum lifespan）是指某一生物物种的最长寿个体所能达到的生存时间，例如：斑马鱼的最高寿命为5年，小鼠为3年。长寿（longevity）是指某些个体存活的时间比该物种的平均寿命更长的现象。就人类而言，平均预期寿命是不断变化的，因此，确定长寿的年龄也随之变化。
一、人类平均预期寿命的延长趋势
随着人类社会经济的发展及文明程度的提高，人类的平均预期寿命不断增加。以至于美国著名的“科学”杂志，向全球的科学家征集的125个有待解答的问题中，专门提出“人类寿命到底能延长多久？”的问题。2000多年前，人类的平均预期寿命很短，多数国家在20岁至30多岁。我国唐代著名诗人杜甫的诗句“人生七十古来稀”，就是真实地反映了那时古人的寿命情况。古代中国，活到70岁就被视为长寿老人。直到1949年，国人的平均预期寿命也才35岁。随着我国经济、社会的发展，到2010年，国人的平均预期寿命已经达到了74.8岁，70多岁的老年人到处可见，80岁以上也很常见。一般而言，90岁以上称为长寿老人，古今对比，长寿的年龄界定差异巨大。
就全球而言，人类的平均预期寿命也在快速延长。根据对188个国家从1993年至2013年的健康寿命和306种疾病分析资料，全球的平均预期寿命延长了6.2年，多数国家的疾病谱也发生了明显的变化，慢性病增多，健康寿命延长了5.4年。对发达国家的平均预期寿命预测：大约到2050年，能达到95岁。我国的情况与其他发展中国家类似，平均预期寿命也在快速延长。从1949年的35岁，到2010年人口普查时达到74.8岁；而到2015年底，达到了76.4岁。另外，我国各地的平均预期寿命，具有明显的不平衡性，上海、北京户籍居民的平均预期寿命已经达到了82岁，与发达国家基本一致。
人类平均预期寿命延长的主要原因：①医疗科技的发展和卫生条件的改善，发明了抗生素、疫苗等抗病原微生物的药物，避免了大规模爆发的传染病而导致的年轻人早逝。据测算：抗生素的发明延长了人类平均预期寿命15年。②全球性经济发展水平提高、营养条件改善，使人类的健康水平明显提高，减少了年轻死亡的人群。③人类处理社会和利益争端的方式发生了变化，更多地采用和平协商的文明方式，减少了大规模战争而导致人类人口数量急剧减少的极端情况。④改变不健康的生活方式，如戒烟、少酒，增加体育运动等，对延长寿命也有贡献。
在不断改善上述因素的情况下，人类的平均预期寿命就能无限地延长吗？在低等模式生物中，敲除一些长寿相关基因确实能延长寿命3倍以上。国外有人提出新千禧年出生的孩子寿命能达到100岁。有人根据目前的人口数据，推算出人类寿命至少达到200岁。假如真实情况果真如此，对人类社会的发展可持续性带来极大的挑战，人们普遍担心社会上更多的是百岁老人，给经济和社会带来巨大负担。事实上，人类的寿命存在极限，这与人类作为生物物种的基本特性-最高寿命有关。
二、人类的寿命极限
人类的寿命极限即最高寿命，到底能达到多少岁？这是一个饶有兴致、但也是目前无法得到十分明确结论的问题。人类的平均预期寿命是群体数据，而最高寿命是个体数据。由于人类的寿命长，个体差异大，无法像低等模式生物那样进行十分透彻、符合科学规范的寿命比较研究，导致目前争议较多，相关信息也十分混乱。即使是报刊中无法核实的报道，寿命超过120岁的人也是极为少数。
1.大数据证实人类的寿命极限为115岁
2016年，著名的“自然”杂志报道了美国纽约爱因斯坦医学院遗传系科学家，根据长寿大数据所得到的研究结果。他们分析了40多个国家和地区的人口数据，发现人类寿命延长的趋势从1990年开始明显变缓。根据来自法国、日本、英国和美国长寿数据库的534位超过110岁的长寿老人死亡数据，推算出人类的自然寿命为115岁，任何年份出现超过125岁的百岁老人的概率低于万分之一。他们的结论为人类存在明确的寿命极限。
虽然该研究结果遭到部分科学家的质疑，但迄今为止，没有科学家能提出比那篇研究论文更为完善的数据和理论分析，证实人类寿命的极限。在无法进行寿命对照实验的情况下，人口真实数据是最为重要的科学数据。此外，存有十分准确的出生记录，被全球科学界公认超过115岁的百岁老人，目前只有4位。全球学术界公认的人类历史上最长寿的百岁老人，是法国人珍妮·路易·卡尔曼（Jeanne Louise Calment），享年122岁又164天。她生于1875年，卒于1997年。有十分准确的出生资料记载，确认其年龄的准确性。
上述提到的寿命极限应该理解为，即使未来百岁老人的数量大幅度增加，多数老年人在115岁前就已经死亡。国外发达国家百岁老人的数量为总人口的万分之一，而我国的百岁老人的数量较少，差距较大。根据中国老年学和老年医学学会2015年的统计，全国百岁老人的总数为6万多人，多数百岁老人的寿命不超过105岁。
2.根据人类胚胎细胞的分裂时间推算最高寿命
美国著名的衰老研究专家海弗利克（Hayflick），是首先提出细胞衰老概念的科学家。他根据人胚胎肺成纤维细胞的寿命为50代，每一次分裂产生的新细胞，能存活2.4年，然后死亡，继续下一次分裂的规律进行推算。把2个数字相乘后，计算出人类的寿命为120岁。该推算结果与大数据确认的115岁极限相近。
3.根据动物生长期推算最高寿命
法国博物学家布丰根据对多种动物寿命的研究，总结出物种寿命与生长期关系的规律，发现最高寿命是其生长期的5～7倍。根据该公式推算人类的最高寿命，也可计算出大致的范围。如果人类的生长发育期以18年计算，按照最高7倍推算，为126岁，与125岁的概率分布接近。但如何确定人的生长期年龄是有争议的，在以前的文献中，把人的生长期定为25年，推算出人类的最高寿命为170岁；也有人确定为20年，推算出的最高寿命为140岁。在此，把人的生长期定为18年是有一定的科学依据的。一般情况下，法律规定18岁为成人，更为重要的是达到该年龄，性功能已经完全发育成熟，能产生正常的后代。当然，心理上并不一定完全成熟。从目前人类营养大幅度改善的情况看，更多青少年性早熟，比18岁还要提前。因此，确定人类生长期为18年是一个十分靠谱的科学数据。
除了上述的科学证据及推测外，中国古代书籍《尚书·洪范篇》，曾有记载“以百二十岁为寿”；最为权威的中医著作《黄帝内经》中，也有对人类寿命的描述：“尽终其天年，度百岁乃去”，也提示人的最高寿命为120岁左右。虽然古人通过何种手段推算出人类的最高寿命，不得而知，但至少表明人类还是存在寿命极限的。
三、决定人类寿命的因素
除了上述延长人类寿命的历史因素外，从发展的角度看，决定人类寿命的因素主要有：长寿基因（longevity gene）和表观遗传、医疗科技和生活方式、心理状态、环境因素等。根据发达国家的人群研究结果，在70岁之前，生活方式和环境因素对寿命的影响最为明显，积极进行外部干预也十分有效。但随着年龄的增加，包括长寿基因和表观遗传在内的遗传因素，成为决定人类寿命的重要因素，外部干预的效果明显下降。可以说，要活到百岁，遗传因素起决定性的作用。
1.遗传因素与寿命
遗传因素包括长寿基因和表观遗传2个方面。长寿基因是指与延长寿命密切相关的基因，严格的称呼应该为“长寿相关基因”。长寿基因能通过生殖长期遗传给后代，而表观遗传因素只能在2～3代内起作用。在人体中，可能存在长寿基因群，多种基因共同发挥作用，才能使人长寿。需要指出的是：人体内并不存在专一性地负责长寿功能的基因，这些基因也不是到老年期才表达的。某些人推测只要找到这些基因，就能决定健康与长寿的观点，是对人类这种高度进化、功能精密调节机制的误解。实际上，这些基因在人体中具有多种多样的生理功能，且在某些疾病中也起作用，也许正是这种“多能性”是长寿所必需的。目前，研究较多的长寿基因有叉头转录因子（Forkhead box O3，FOXO3）、Sirtuins蛋白等。
（1）FOXO3：
FOXO3蛋白是一种转录因子，能调节多种功能基因的表达。FOXO3蛋白参与在细胞周期调节、抗氧化、代谢调节、细胞凋亡等方面起重要的作用。血液干细胞的长寿命与自噬的保护作用有关。在撤除细胞因子或热量限制的情况下，均能观察到小鼠血液干细胞强烈的自噬活性，在老年小鼠中更为明显，该自噬作用与FOXO3A的激活相关。
通过全基因组分析人FOXO3A内含子区（rs12212067：T﹥G）的核苷酸多态性，发现其与肠炎性炎症和感染有关。已经发现：FOXO3基因的多个单核酸多态性位点SNP的变化与百岁老人的长寿有关，该基因是目前研究最为透彻、多个国家对其进行广泛研究的长寿基因。对761位中国百岁老人分析表明：3个FOXO3A的SNP和2个FOXO1A的SNP与长寿明显相关。对1031位年龄在95岁至110岁的德国老人测定表明：多个FOXO3A的SNP与长寿相关。深入分析1613位90岁和百岁的德国老人和1088位90岁以上的丹麦老人，与年轻组相比较，吸烟与FOXO3A的长寿变异无关，该结果可解释为什么少数吸烟的百岁老人仍然能健康活到百岁的原因。
（2）Sirtuins类蛋白：
Sirtuins是人类依赖能量分子NAD的Ⅲ型组蛋白去乙酰化酶的总称，目前共发现有7种蛋白，如SIRT1、SIRT6等。SIRT1是研究最为深入的蛋白，参与糖类代谢、细胞衰老、免疫调节等多种多样的功能。SIRT1是进化上十分保守的蛋白，在低等生物如酵母（Sir2）、线虫、果蝇中均存在同源蛋白，这也可以部分解释热量限制在低等模式生物中也有效的进化保守机制。SIRT1蛋白主要分布在细胞核中，与常染色质结合在一起，参与多种基因的表观遗传调节。除了使组蛋白去乙酰化，参与染色质动态调节之外，SIRT1还乙酰化多种蛋白，如p53、Ku70、FOXO3A等而调节多种生理功能，如抑制细胞凋亡、调节糖类和脂类代谢、延缓衰老等作用。对中老年人健康的主要危险是高血压、高血糖、高血脂的“三高症”明显增加，这些过程涉及多个基因和蛋白参与作用。在人体中，葡萄糖代谢的过程受激素和营养的严格调节。当给小鼠禁食后，SIRT1和过氧化物酶体共激活分子PGC-1α的表达明显升高，SIRT1通过与PGC-1α形成复合体，使后者去乙酰化而促进糖原异生作用，从而完成禁食后的信号传递过程。
在胰腺β细胞中，SIRT1可以调节葡萄糖刺激的胰岛素分泌，该作用通过解偶联蛋白UCP2实现。UCP2位于线粒体内膜，使氧化呼吸链产生的ATP解偶联。SIRT1抑制UCP2的功能，提高跨膜线粒体的质子梯度，促进ATP的生成。此外，SIRT1能改善外周组织胰岛素抵抗作用，在染色质水平抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的转录，增加外周组织对胰岛素的敏感性；而且，它还能去乙酰化胰岛素受体底物-2，进而增强胰岛素对该底物酪氨酸磷酸化的诱导，激活下游胰岛素信号通路，提高组织对胰岛素的敏感性。
脂类代谢紊乱也是导致代谢综合征的原因之一，SIRT1参与脂类的代谢调控。用药物诱导小鼠3T3-L1成纤维细胞分化时，SIRT1的表达明显增高，其作用通过募集N-CoR，抑制脂肪调节分子PPAR-γ的活性。在sirt1基因杂合的小鼠中，脂肪酸的动员能力明显降低。给小鼠喂养高脂肪的食物，比较野生型小鼠和转染SIRT1基因小鼠代谢状态的变化，可以观察到较低水平的脂类引起的炎症，以及对葡萄糖的较好耐受性，其机制是增加抗氧化蛋白锰氧化歧化酶和Nrf1的活性，降低炎性因子如TNFα和IL-6的表达，说明SIRT1对高脂食物具有明显的调节作用。
SIRT6参与DNA修复作用，缺失该基因的小鼠导致DNA修复能力明显降低。高表达SIRT6基因能明显增加2种雄性小鼠的平均寿命，分别为14.8%、16.9%，但对雌性小鼠没有作用。使用基因芯片分析转基因雄鼠的信号通路变化，发现血清中类胰岛素IGF-1的含量明显下降，IGF-1信号通路下游分子，如FOXO1、FOXO3A的磷酸化水平明显降低。SIRT7位于线粒体中，线粒体未折叠蛋白反应与SIRT7与NRF1相互作用，使能量代谢和增殖相偶联。SIRT7失活，增加未折叠蛋白反应和降低造血干细胞的再生能力。在老年造血干细胞中，SIRT7表达降低，提高SIRT7的表达，可明显改善这些干细胞的再生能力。SIRT4位于线粒体中，其自身没有去乙酰化酶活性。分离SIRT4的结合蛋白发现其能调节丙酮酸脱氢酶复合体。SIRT4作为E2的活性辅助因子，具有脂酰胺酶活性，通过调节ALDT乙酰基转移酶而抑制丙酮酸脱氢酶的活性。当代谢流经过谷氨酰胺刺激后激活SIRT4，起抑制作用。
（3）表观遗传因素：
表观遗传是指与编码基因的DNA序列无关的遗传现象。除了对当代的寿命具有影响外，表观遗传还可以跨世代遗传。线虫组蛋白H3L4的三甲基化复合物的功能缺陷能延长其寿命大约20%，过了第3代，这种延寿作用跨代遗传现象才消失。饥饿引起线虫的发育抑制，能通过特异的小分子RNA传递到后代，该性状在3代内均能保持，具有增加寿命的作用。给SD大鼠品系的雄性父代喂以高脂肪的饲料，导致体重增加，损伤了对葡萄糖的耐受性和胰岛素的敏感性，在其雌性后代中，也在幼年期表现相似的肥胖症状。目前，表观遗传与人类寿命的关系未见十分可靠的研究报道，根据多种模式生物的表观遗传现象推测：人类的个体寿命也可能与上一代父母的表观遗传因素有关。
2.医疗科技发展提高人类寿命
随着生命科学及相关科技的快速进步，医学科技对重大疾病的治疗有了明显的进步。例如：器官移植能是接受者明显延长寿命。现代医学的发展趋势是用药精准化、手术微创化、诊断大数据化、护理智能化。总的来说，发生严重疾病和突发死亡的概率明显降低，相对地延长了人类的寿命，尤其是对老年患者更为明显。而用药精准化可以降低老年患者的严重药物不良反应，微创手术减少并发症和死亡率，智能化护理不仅减轻了护理人员的工作强度，也提高了患者的生活质量，这些因素均能延长人类的寿命。
3.生活方式和经济收入与寿命
生活方式不仅影响疾病发生和死亡率，还影响人类社会的可持续发展。在多数富裕的地区，包括中国的城市居民，肥胖率明显增加，这与营养过剩及运动量不足有关。营养及食物因素与寿命也明显相关。对近50万中国人的资料分析发现：吃辣可明显地降低死亡率。辣椒中的主要活性成分是辣椒素，能激活小鼠的TRPV1离子通道，这是感受痛觉的受体。当把小鼠的TRPV1基因敲除后，突变小鼠的寿命明显延长。
在市场经济社会，收入水平的高低决定了疾病时获得医疗支持的能力，也部分地反映个体的社会生存能力。美国的贫富差距差异巨大，导致寿命也出现明显的差异。分析2001年至2014年1.4亿美国的高收入人群和低收入人群的预期寿命差异，最富的1%人群与最穷的1%人群，预期寿命差别达到14.6年，美国不同地区的人群，平均预期寿命的差别也十分明显。
4.心理状态
人体的健康和寿命还受到心理因素的明显影响，长寿人群与短寿人群的心理状态差别巨大。2008年，美国国立衰老研究所发表了一项进行了50年的追踪研究报告：一项从1958年开始观察的“巴尔的摩衰老纵向研究模型”项目，分析了2359位参与者的性格特征与长寿的关系，情绪稳定、生活积极、有节制和规律的人寿命较长，死亡风险最高可降低27%。分析3853位英国老年人情绪对生存率的影响，发现拥有快乐情绪老年人的死亡率明显低于自诉不快乐的老年人。使用实验方法分析老年人和年轻人的后悔心理，发现成功老龄化的老年人明显降低了后悔的心理反应。
5.环境因素
环境污染导致疾病增加，寿命缩短已经成为人类的共识。但即使是在污染少的地区，人类的寿命还受到环境因素的明显影响，出现“区域长寿”的现象，如百岁老人很多的地区：我国的海南岛、韩国济州岛、日本冲绳岛。而中国百岁老人较多的地区位于南方，沿江河分布，均具有植被茂密、土壤中微量元素硒含量高、环境良好的生态环境。对我国398位百岁老人血液中的微量元素测定表明：硒含量明显高于同地区的低年龄对照组。由于硒具有抗氧化、抗肿瘤、抗心脑血管疾病的多种作用，很显然，硒是一种有利于长寿、保护健康的有益元素。
四、个体年龄的精准确定
衰老与个体寿命相关，但属于不同的生物学问题。衰老的严重阶段导致疾病的发生，但不一定意味着个体的快速死亡，生命终结。在上述阐述了影响人类个体寿命的多种因素中，衰老与健康及年龄的关系极为复杂。即使是遗传背景一样的双胞胎，成人后生活环境的差异，寿命也出现明显的不同。鉴于老年群体的高度异质性，仅以出生年龄作为标准是不够的。需要有一种技术，仅取少量的细胞，就能精准地确定年龄。通过大量的研究，已经发现检测特异位点的甲基化就可以实现该目标。
DNA甲基化是在DNA甲基化转移酶的作用下，在DNA链中的胞嘧啶残基的C5位点，加上来自S-腺苷甲硫氨酸的甲基而实现的。甲基化是一种动态的调节过程，人体中还存在去甲基化酶，可以把甲基化位点去甲基化。对基因启动子区的甲基化可以抑制基因的表达。由于端粒长度与衰老及疾病密切相关，有人将此用于分析与年龄的关系，其相关性只有0.5，也就是说，端粒长度无法用于确定人的年龄。美国加州大学洛杉矶分校的遗传学家Horvath找到了解决途径，根据大数据计算和人体样品的分析，确定了80个左右DNA甲基化位点就能确定年龄，准确率与真实年龄差2～5年。Horvarth的研究开创了利用甲基化位点精准确定年龄技术体系，多个实验室进行了重复和寻找新的甲基化位点。最新的报道，分析来自血液的DNA，只需要3个位点就可以确定年龄。分析来自54位个体中唾液的全基因组DNA甲基化谱，鉴定了甲基化与年龄之间高度相关的7个CpG位点，可以实现无损地测定人类个体的年龄。
使用DNA甲基化特异位点确定人类个体的年龄，具有巨大的应用价值。这是一种准确的年龄确定方法，避免出现医学研究中人为的差错。在法医鉴定中，根据少量组织，确定受害者的年龄，可以为破案提供可靠的数据。长寿机制的研究，一个最困扰人的问题是年龄的准确确定，仅按照调查者自报的年龄，在某些地区会出现严重的问题。提取血液DNA，检测DNA甲基化位点，可以准确无误地确定长寿老人，尤其是百岁老人的准确年龄。
（何琪杨）