5　肠道与中枢炎症：迷走神经在微生物—肠—脑轴中的作用

迷走神经（vagus nerve，VN）是肠道（包括微生物）与中枢神经系统之间信号转导的桥梁。VN起源于中枢神经系统的延髓，并延伸到向肠道、肺、心脏以及胸部和腹部的其他器官，承当副交感神经信号的传导。VN的中枢神经递质主要是乙酰胆碱，而胸部和腹部器官通过激素和调节肽（如胆囊收缩素、胰高血糖素样肽1）向中枢神经系统提供内脏和感觉信息。因此，VN介导肠道和中枢神经系统之间的双向信号交换。这种双向交流并不限于中枢神经系统的细胞和肠道的细胞之间的相互作用，还涉及肠道微生物群。以下就VN对肠道和脑功能之间的调控作用与疾病的关系作一综述。

一、VN对肠道肥大细胞的调控与胃肠道炎症

肥大细胞是先天免疫反应的重要早期效应细胞，调节黏膜肥大细胞是控制肠道炎症反应的潜在治疗靶点。在幽门结扎大鼠模型中，采用膈下迷走神经切断术，观察6小时和12小时后胃黏膜肥大细胞活化情况。结果表明膈下迷走神经切断6小时和12小时后胃黏膜肥大细胞脱颗粒明显，数量增加，说明VN可调控胃黏膜肥大细胞脱颗粒过程。VN对胃黏膜肥大细胞脱颗粒的抑制是否参与肠道的炎症反应？在脂多糖（LPS）诱导小鼠黏膜肥大细胞脱颗粒，促成急性肠道炎症的模型，采用肠迷走神经切断术以及给予相关VN受体阻滞剂，观察肠道肥大细胞脱颗粒以及肠道炎症情况。结果发现，通过对肠VN切断以及阻滞可导致肠道肥大细胞脱颗粒，促进肠道炎症因子的释放。由此可见，VN对黏膜肥大细胞脱颗粒的抑制起到减轻肠道炎症的重要作用。Yamamoto T等也就VN通过胆碱能抗炎途径调节黏膜肥大细胞（mucosal mast cell，MMC）活化以改善肠内受损的黏膜进行了研究。他们利用小鼠食物过敏（food allergy，FA）模型，通过腹腔给予VN激动剂，以及刺激α7nAChR受体，观察FA小鼠的MMC脱颗粒及炎症因子分泌情况。结果表明，MMCs活化脱颗粒是FA模型中主要的病理反应过程，激活MMCs上α7nAChR可减轻MMC脱颗粒，恢复肠道的稳态，减轻肠道炎症反应。

解剖学上，肠道VN传入纤维可穿透到空肠绒毛的顶端，与肠道肥大细胞发生密切接触。上述研究表明，肠道肥大细胞是肠道炎症反应的重要靶细胞。VN可通过对肠肥大细胞的调控介导肠道炎症反应，此研究结果提示肥大细胞与神经交互作用在治疗各种人类疾病状态，包括功能性肠病上可能具有重要意义。

二、肠道微生物借助VN调控中枢神经功能

越来越多的证据支持VN信号的传导在肠道微生物调控局部肠道神经系统及大脑核团和相关行为中发挥重要作用。Bravo JA团队就膈下VN在肠道微生物调控中枢应激及焦虑等行为进行研究。他们给予正常小鼠喂养鼠李糖乳杆菌（JB-1），观察其与γ-氨基丁酸（GABA）能神经传递和与应激反应相关的行为学改变，再通过切断膈下VN来探究鼠李糖乳杆菌对相关神经传递和应激反应行为的调控。其结果表明，与正常对照组小鼠相比，JB-1喂养组小鼠的前额皮质和杏仁核中GABAAα2 mRNA表达降低，但海马GABAAα2的表达增加。JB-1喂养组小鼠压力诱导的皮质酮水平降低、焦虑和抑郁相关行为减少。但膈下VN切断后，JB-1喂养组小鼠上述现象消失，这表明膈下VN是肠道微生物和大脑之间主要的交流途径^[10]。为了解微生物如何影响肠系膜神经束的放电，即VN传入纤维。Perez-Burgos A团队利用雄性瑞士Webster小鼠的空肠段离体插管，分别灌注浆膜与腔室，在腔内注射JB-1；主要记录JB-1在肠系膜神经束中诱导VN传入信号的生物电信息。其结果表明在小鼠空肠腔中引入益生菌的几分钟内，VN传入被激活，这种激活被记录为多个单位的自发电频率增加。这个过程由膨胀的肠管引起放电。膈下VN切断可阻断此放电频率增加。因此，肠道微生物影响大脑的机制可能与促进VN放电密切相关。

三、神经中枢借助VN调控胃肠道炎症

VN不仅可将外周信号传入脑内，同时也可将脑内信号传出，调控外周炎症。例如，促甲状腺素释放激素类似物可激活中枢VN背侧运动核的节前神经元，从而激活与胃胆碱能肌间神经密切相关的M2巨噬细胞神经元，并使胃中促炎M1巨噬细胞失活，这些巨噬细胞参与腹部手术引起的胃炎症和胃肠道梗阻的发生。应激状态下，VN被抑制，可促使胃肠道疾病的发生，如肠易激综合征（IBS）和炎症性肠病（IBD），这两种疾病的特征都伴有肠道菌群失调。靶向VN，如刺激具有抗炎特性的VN，将有助于恢复微生物群-肠-脑轴的稳态。众所周知，VN具有抗炎特性，其作用机制之一为下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）的抗炎作用。在外周注射脂多糖（LPS）的脓毒性休克模型中，炎症因子IL-1β增多。在副神经节水平上VN传入配备有IL-1β受体，该受体将信息传递给脑内的孤束核（solitary nucleus，NTS），进一步激活位于NTS内的A2去甲肾上腺素能神经元，然后将信息投射到HPA轴的包含促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）的神经元周围的小细胞区。这些CRF神经元激活垂体释放CRH，最终刺激肾上腺释放糖皮质激素，减轻外周炎症。因此，VN通过HPA轴发挥抗炎作用调控外周炎症。由此可见，中枢调控外周炎症的主要途径之一也是VN。

四、VN的抗炎作用与神经退行性变和认知改变

许多研究报告称，刺激迷走神经（vagus nerve stimulation，VNS）可通过抗炎作用减轻缺血性脑损伤和阿尔茨海默病，这种抗炎作用涉及多种可能机制。首先，VNS可激活急性脑缺血损伤大鼠模型中小胶质细胞和星形胶质细胞上表达的α7nAChR，导致小胶质细胞和星形胶质细胞表面的α7nAChR显著减少，抑制炎性细胞因子的表达。α7nAChR刺激还通过抑制炎性细胞活化和浸润赋予神经保护作用。VNS可逆转阿尔茨海默病小鼠模型小胶质细胞老化和活化的形态学迹象。VNS可通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达，来调节大脑I/R损伤后的神经炎症反应，并随后抑制促炎症细胞因子的合成和分泌。由此可见，VN胆碱能抗炎作用与中枢神经退行性变及中枢炎症的发生发展息息相关。此外，由于VN是大脑和肠道之间的纽带，肠道信号可通过肠VN将信号传入脑内，调控大脑认知功能。Suarez AN团队探讨了膈下VN感觉信号通路对依赖海马的多种记忆过程的内源性作用。该研究采用全膈迷走神经切断术（SDV；消除了所有的肠道VN传入和传出信号）和一种新的外科方法选择性切除VN的传入信号。结果表明，大鼠肠道VN进行切除或选择性消除大部分传入大脑的信号，都可损害依赖于海马的空间和情景记忆。大脑皮层显微血管（Cerebral cortex microvascular，CMI）改变在痴呆和认知衰退患者中很常见。Chen X等探讨了结肠炎和左侧颈部VNS对结肠炎小鼠CMI的影响。结果表明，结肠炎和CMI小鼠的血-脑屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性、梗死体积、小胶质细胞和星形胶质细胞的激活以及氧化应激均显著增加有关。然而，当进行VNS时，这些过程在CMI小鼠中减少。在大肠炎急性期进行VNS治疗可明显改善结肠炎和CMI小鼠的脑损伤，这种神经保护与抑制BBB通透性、神经炎症和氧化应激有关。此外，VNS减轻了结肠炎引起的卒中程度加重。

综上所述，VN在大脑与肠道信号的双向传导中发挥重要作用，其中肠道微生物也发挥不可忽视的作用，因此胃肠道紊乱将导致脑功能改变；深入探讨其中机制，将为临床治疗相关的肠源性和中枢神经系统疾病提供可能的干预手段和途径。

五、展望

肠道微生物紊乱与许多中枢神经系统疾病相关，包括自闭症、阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化，提示肠道细菌与中枢神经系统有直接或间接联系。肠道信号与中枢神经系统的串联途径主要牵涉VN。因此，应重视VN在微生物—肠道—脑轴中的关键作用，以为临床治疗相关胃肠道炎症疾病以及中枢退行性病变提供有效的干预手段。

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