12 自噬在脓毒症脏器损伤中的保护作用
自噬（autophagy）可分为微自噬、分子伴侣介导的自噬和巨自噬。微自噬是溶酶体膜通过内陷直接包裹并降解内容物的过程；分子伴侣介导的自噬是指由分子伴侣引导待降解蛋白质转入溶酶体中进而被降解的过程；巨自噬（简称自噬）是细胞内降解细胞器及蛋白质的主要途径，存在于所有真核细胞中，是一种受基因调控、高度保守的溶酶体依赖性降解过程，被称为Ⅱ型凋亡，可以调节细胞内大分子物质和受损细胞器的降解，降解产物可为细胞的修复与更新提供原料和能量，维持机体稳态；相反，过度自噬则会导致细胞死亡。
脓毒症（sepsis）是机体对感染反应失调所致的危及生命的器官功能障碍，严重影响患者预后，威胁患者生命。脓毒症发病机制复杂，对机体组织及器官损伤严重，治疗困难，预后差。已有研究表明，自噬在脓毒症脏器损伤中发挥了一定的保护作用。本文就细胞自噬在脓毒症脏器损伤发生发展中的作用作一综述。
一、自噬
自噬过程大体可归纳为诱导启动、自噬体形成、转运融合、降解回收4个步骤，全过程均需自噬相关基因（autophagy-related gene，ATG）的参与。一般情况下，自噬在细胞内处于一个相当低的水平，但是当细胞受到外界因素（如营养物质缺乏、缺血缺氧、代谢紊乱、创伤及感染等）刺激时则会激活自噬，细胞接收到诱导信号后，在胞浆中形成双层膜半球形的自噬泡，自噬泡不断延伸，包裹大分子物质和受损或老化的线粒体、内质网等细胞器并将它们封闭起来形成球状的自噬体（autophagosome）。在微管蛋白的驱动下，自噬体向溶酶体靠近并与之融合形成自噬溶酶体（autolysosome），融合后溶酶体内的水解酶降解内容物质和自噬体内膜为生物小分子，随后自噬溶酶体膜开放，将产物释放至胞浆中作为合成底物和能量进行回收利用，自噬体外膜也脱落被循环利用，残渣则被排出胞外或留在胞浆中。自噬是细胞生长发育、分化及凋亡的重要调控机制之一。
自噬受一系列复杂的信号分子调控，ATG蛋白是细胞自噬发生的分子基础。ATG最早在酵母中被发现，目前发现的已有30余种，如ULKl（ATG1的同源物）、ATG4、Beclin-1（ATG6的同源物）、ATG7、LC3（微管相关蛋白1轻链3，ATG8的同源物）、ATG12-ATG5复合物以及p62等，多数在哺乳动物体内可找到相应的同源基因。自噬的形成受ATG调节，ULKl作为主要启动因子通过磷酸化Beclin-1蛋白激活自噬；在酵母中也发现ATG1磷酸化ATG9和ATG2，促进吞噬泡合成位点的膜转运过程；ATG7是活化ATG8和ATG12的关键上游分子；ATG12-ATG5复合物由泛素样的共轭系统形成，对自噬体的形成起重要作用。
Beclin-l作为酵母ATG6基因在哺乳动物中的同源物，是哺乳动物中自噬调节的特异性基因，是形成自噬体不可或缺的条件，通过调节自噬的起始环节来调节自噬水平。Beclin-1和凋亡抑制基因Bcl-2在内质网中形成复合物，抑制细胞自噬；而Beclin-1和Bcl-2解离是自噬形成的关键步骤，在细胞抗凋亡过程中发挥重要作用。Beclin-l主要通过与Class Ⅲ/PI3K形成复合物促进自噬体形成。Beclin-l表达水平下调意味着细胞自噬减弱。
LC3也是参与自噬体形成的重要基因，是哺乳动物细胞中ATG8的同源物。LC3蛋白在细胞中以LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ存在，LC3-Ⅰ定位于细胞质，LC3-Ⅱ定位于自噬体膜。自噬发生时，LC3-Ⅰ经泛素样加工修饰过程与自噬膜表面的磷脂酰乙醇胺结合形成LC3-Ⅱ，靶向定位于自噬体膜，参与自噬体的形成，LC3-Ⅱ是检测自噬体的特异性标志物，其含量多少与自噬体数量成正比。LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化增多提示自噬增强。ATG4在哺乳动物中有ATG4A、ATG4B、ATG4C和ATG4D 4种同源物，其中ATG4B在LC3蛋白水解过程中最活跃，同时也在LC3脱脂和再循环过程中发挥重要作用。
p62蛋白是自噬的底物，在自噬过程中，p62蛋白可通过与LC3选择性结合并转入到自噬体中被自噬溶酶体降解，p62表达水平上调提示自噬体降解过程受阻，自噬过程受到损害。
磷脂酰肌醇 -3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（Akt）/哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mTOR）通路是一条经典的负性调控细胞自噬的信号通路，在细胞凋亡中发挥着重要作用。PI3K激活下游的Akt，并通过一系列下游分子调控mTOR，从而发挥其对细胞自噬的负性调控。Akt可通过抑制下游分子结节性硬化复合物1/2（Tsc1/2）而活化mTOR，从而抑制细胞自噬的发生。西罗莫司（rapamycin）是mTOR的特异性抑制剂，可通过抑制mTOR活性而诱导和促进细胞自噬的发生。
其他途径也能介导自噬，如钙离子/钙调节蛋白依赖性蛋白激Ⅱ（Ca2+/CaMKⅡ）通路和核因子 -κB（NF-κB）介导的信号通路等。
二、自噬在脓毒症脏器损伤中的保护作用
近期研究表明，自噬在脓毒症脏器损伤中发挥了一定的保护作用。自噬在脓毒症早期即被激活，随着损伤恶化而受到抑制，主要原因是自噬溶酶体形成受阻，增强自噬可改善损伤。自噬可以抗细胞凋亡并在脓毒症中发挥保护作用，但过度的自噬可通过降解细胞成分引起细胞死亡。
急性肺损伤是脓毒症最常见的并发症，各种因素（外伤、休克、脓毒症、刺激性气体吸入、胃液反流误吸等）均可引起肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，导致肺间质、肺泡弥漫性水肿，最终可造成机体缺氧，进一步诱导其他脏器功能衰竭。自噬参与凋亡及炎症反应的调控，在脓毒症诱发急性肺损伤过程中发挥保护作用。盲肠结扎穿刺术（CLP）处理小鼠可见肺组织炎细胞浸润、肺泡壁增厚等肺损伤表现，LC3-Ⅱ表达在CLP处理4～8h后明显升高，说明在脓毒症肺损伤中，肺组织自噬体增多；在GFP-LC3转基因小鼠中可见，过表达LC3可促进自噬溶酶体融合并清除自噬体，从而减轻脓毒症急性肺损伤并提高小鼠存活率[27]。脓毒症小鼠中p62水平上升也与自噬溶酶体的降解受阻有关。在CLP模型中，给予自噬诱导剂西罗莫司预处理可增强小鼠自噬水平，抑制肺脏炎症反应并降低细胞凋亡水平，提高小鼠术后存活率。在脂多糖（LPS）诱导脓毒症模型中发现，自噬相关基因 ATG4b缺失型（ATG4b−/−）小鼠与野生型小鼠相比，LC3-Ⅱ表达水平下调并且出现p62蓄积，脓毒症肺损伤加剧并且死亡率上升。作为自噬的底物，p62表达水平上调提示自噬体降解过程受阻，自噬过程完整性受到损害，自噬体内物质不能被降解回收利用或排出导致细胞凋亡。
血红素氧合酶-1（HO-1）/一氧化碳（CO）系统在脓毒症肺损伤中的保护作用已经引起大家广泛关注。HO-1又称热休克蛋白32（HSP32），作为机体内源性的一种应激蛋白与其产物CO发挥着抗炎、抗氧化应激和抗细胞凋亡等细胞保护作用。HO-1在LPS诱导的大鼠急性肺损伤中发挥着保护作用，这可能与HO-1表达水平上调介导细胞自噬有关，启动了脓毒症急性肺损伤的内源性保护机制。在CLP制备小鼠脓毒症肺损伤模型中发现，暴露在CO（250ppm）环境中的小鼠肺组织自噬蛋白Beclin-l、ATG7和LC3表达水平显著增加；与暴露在室内空气组小鼠相比，暴露在CO环境组小鼠促炎因子IL-1β水平下调，死亡率降低；相同CO环境暴露下小鼠，敲除自噬相关基因Beclin-l（Becn1+/−）小鼠与野生型（Becn1+/+）小鼠相比死亡率增加，提示CO可通过调节自噬保护脓毒症肺损伤。
脓毒症肾损伤发病机制复杂，包括肾脏血流动力学改变、炎症因子浸润和肾脏细胞凋亡等，并且脓毒症肾损伤防治效果差，多预后不良。有研究表明，与肾脏缺血后引起的急性肾小管坏死相比，脓毒症肾损伤患者的病理机制以肾小管上皮细胞凋亡为主。在此过程中，细胞可通过自噬阻止LPS介导的肾小管上皮细胞凋亡，对脓毒症肾损伤发挥保护作用。
在CLP制备脓毒症大鼠模型中，随着时间推移，血尿素氮（BUN）和血清肌酐（SCr）上升，肾脏损伤程度加剧，自噬标志物LC3-Ⅱ表达水平显著上升，同时他们发现，给予西罗莫司预处理可减少肿瘤坏死因子α（TNF-α）介导的大鼠肾近曲小管上皮细胞死亡，而敲除自噬相关基因ATG7的大鼠肾近曲小管上皮细胞受到TNF-α刺激后死亡数量增加，提示调控自噬可在炎症因子攻击细胞中发挥保护作用。在LPS诱导的脓毒症模型中发现，ATG7基因敲除小鼠与野生型小鼠相比，BUN、SCr水平上升，肾组织损伤严重，LC3-Ⅱ表达水平降低，p62蛋白蓄积增加；相似地，给予自噬抑制剂氯喹预处理可加重LPS诱导小鼠急性肾损伤，提示自噬对脓毒症肾损伤具有保护作用。
脓毒症时肝脏通过多种保护机制抵御损伤，其中包括细胞自噬。脓毒症造成肝脏损伤时，自噬在肝脏细胞中处于相对高表达状态，并可能发挥保护作用。采用CLP成功复制脓毒症肝损伤模型，机体分泌大量促炎因子如TNF-α、IL-1β和IL-6等，产生过量活性氧（ROS）可造成氧化应激导致肝细胞坏死，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和碱性磷酸酶（ALP）水平明显升高，小鼠肝细胞内LC3Ⅱ和p62蛋白也显著增多，过表达HIPK2（同源结构域相互作用蛋白激酶2）基因重组小鼠可通过上调LC3Ⅱ表达水平和减少p62蛋白蓄积降低血ALT、AST、ALP水平，减少炎性因子和ROS产生及释放，减轻脓毒症肝损伤。相反，给予自噬抑制剂氯喹预处理和敲除HIPK2小鼠脓毒症肝损伤均加重，证明自噬对脓毒症肝损伤具有保护作用。也有研究表明，京尼平作为一种保肝药可通过促进肝细胞自噬上调LC3Ⅱ表达水平和减少p62蛋白蓄积，降低血ALT、AST水平，减轻脓毒症小鼠肝损伤。在LPS制备脓毒症模型中也发现，脓毒症肝损伤的小鼠经自噬抑制剂氯喹预处理后抑制了自噬溶酶体功能，并导致肝细胞炎症反应和凋亡增加，相反，给予自噬诱导剂西罗莫司预处理可缓解肝细胞炎症反应和凋亡，提示自噬对脓毒症肝细胞破坏具有保护作用，可减轻炎症反应，减少细胞凋亡，从而减轻肝组织损伤，在脓毒症中发挥肝脏保护作用。
有研究表明，HO-1/CO系统也在脓毒症肝损伤中发挥保护作用，这与HO-1介导肝细胞自噬有关。在CLP制备小鼠脓毒症肝损伤模型中发现，通过HO-1特异性抑制剂锡原卟啉（SnPP）抑制HO-1表达可降低LC3表达水平，增加肝细胞死亡，加重脓毒症肝损伤，提示HO-1可通过介导细胞自噬减少肝细胞死亡，减轻肝脏损伤，改善肝功能，在脓毒症中保护肝脏。
脓毒症患者并发心功能不全时病死率将显著升高。已有研究表明，在高血糖、血脂异常、氧化应激等引起的心脏损伤中发现，自噬可通过降解受损细胞器和抗氧化应激等减少心肌细胞凋亡，减轻心肌损伤。自噬也在脓毒症引起的心脏损伤中发挥保护作用，减轻心肌损伤，改善预后。
LPS处理后小鼠IL-6等炎症因子增加，自噬标志物LC3-Ⅱ表达水平显著上升，心脏功能受损，与野生型小鼠相比，通过α-肌球蛋白重链启动子过表达Beclin-1（Becn1-Tg）小鼠炎症因子增多，Beclin-1、LC3-Ⅱ表达水平升高，p62降解增强，mTOR活化减弱，心脏纤维化减轻，相反，Beclin-1基因缺乏（Becn1+/−）小鼠 Beclin-1、LC3-Ⅱ表达水平降低，p62降解受阻，mTOR活化增强，心脏纤维化加重，证明过表达Beclin-1可促进细胞自噬，抑制mTOR信号通路，改善心脏功能，减轻炎症反应和纤维化，在脓毒症心脏损伤中具有保护作用。在CLP制备脓毒症小鼠心脏损伤模型中也发现，CLP组小鼠与假手术组小鼠相比LC3-Ⅱ、Beclin-1表达水平均升高，炎症因子IL-6水平增加，荧光显微镜下可见自噬体与溶酶体融合增多，透射电镜下可见自噬泡增多，超声心动示左室射血分数和缩短分数显著降低，心脏功能受损，CLP处理后1h给予自噬诱导剂西罗莫司，与CLP组小鼠相比可见LC3-Ⅱ、Beclin-1表达水平升高，IL-6水平降低，左室射血分数和缩短分数恢复至假手术组水平，证明自噬在脓毒症中具有心脏保护作用。
肠道作为对缺血最敏感的器官，在脓毒症早期即可发生缺血缺氧，导致肠黏膜屏障受损，肠功能衰竭，引起肠道细菌易位等一系列反应，诱发“二次感染”，严重影响患者预后。将给予自噬抑制剂3-MA的肠上皮细胞暴露在TNF-α环境中，可发现LC3Ⅱ表达水平下降，且细胞黏附蛋白表达量明显减少，自噬过程受损使炎症环境下的肠上皮细胞黏附能力下降，肠黏膜屏障受损。采用CLP制备大鼠脓毒症模型，给予胃促生长素处理的大鼠肠上皮组织自噬相关蛋白LC3、ATG7和Beclin-1的表达水平均升高，自噬体和自噬溶酶体数量增多，肠黏膜肿胀、充血和炎性浸润减轻，提示诱导自噬可减轻脓毒症肠黏膜上皮细胞损伤。
部分脓毒症患者可伴有不同程度的脑损伤，其具体发病机制尚不清楚，可能与全身炎症反应引起的免疫系统紊乱有关。有研究表明，促进自噬可在大鼠脓毒症脑损伤中发挥保护作用。
三、小结与展望
自噬是一种受基因调控、高度保守的溶酶体依赖性降解过程，可以调节细胞内大分子物质和受损细胞器的降解为细胞的修复与更新提供原料和能量，维持机体稳态。脓毒症早期即可检测到细胞自噬水平升高，并且也正是一定程度的自噬在脓毒症脏器损伤中可发挥一定的保护作用。随着自噬机制研究的深入，靶向调控自噬过程来阻止细胞凋亡是备受关注的研究领域。已有研究表明，干预细胞自噬对脓毒症脏器损伤具有保护作用并改善生存，是非常有前景的治疗策略。但是，目前仍有诸多问题尚待解决，如自噬在脓毒症中的具体机制、自噬与细胞凋亡的关系、诱导自噬的时机、诱导自噬的药物及临床研究应用等诸多问题仍有待进一步研究。
参考文献
1.Loeffler D A，Klaver A C，Coffey M P，et al. Cerebrospinal Fluid Concentration of Key Autophagy Protein Lamp2 Changes Little During Normal Aging. Frontiers in Aging Neuroscience，2018，10.
2.Klionsky D J. Why do we need to regulate autophagy（and how can we do it）? A cartoon depiction，Autophagy，2018，14（10）：1661-1664.
3.Rhodes A，Evans L E，Alhazzani W，et al. Surviving Sepsis Campaign. Critical Care Medicine，2017，45（3）：486-552.
4.Takahashi W，Watanabe E，Fujimura L，et al. Kinetics and protective role of autophagy in a mouse cecal ligation and puncture-induced sepsis. Crit Care，2013，17（4）：R160.
5.He C，Klionsky D J. Regulation Mechanisms and Signaling Pathways of Autophagy. Annual Review of Genetics，2009，43（1）：67-93.
6.Russell R C，Tian Y，Yuan H，et al. ULK1 induces autophagy by phosphorylating Beclin-1 and activating VPS34 lipid kinase. Nature Cell Biology，2013，15（7）：741-750.
7.Papinski D，Schuschnig M，Reiter W，et al. Early Steps in Autophagy Depend on Direct Phosphorylation of Atg9 by the Atg1 Kinase. Autophagy，2014，53（7）：471-483.
8.Yamaguchi M，Matoba K，Sawada R，et al. Noncanonical recognition and UBL loading of distinct E2秒by autophagyessential Atg7. Nature Structural & Molecular Biology，2012，19（12）：1250-1256.
9.Noda N N，Fujioka Y，Hanada T，et al. Structure of the Atg12-Atg5 conjugate reveals a platform for stimulating Atg8-PE conjugation. EMBO reports，2013，14（2）：206-211.
10.Pattingre S，Tassa A，Qu X，et al. Bcl-2 Antiapoptotic Proteins Inhibit Beclin 1-Dependent Autophagy. Cell，2005，122（6）：927-939.
11.Rahman M A，Bishayee K，Habib K，et al. 18α-Glycyrrhetinic acid lethality for neuroblastoma cells via de-regulating the Beclin-1/Bcl-2 complex and inducing apoptosis. Biochemical Pharmacology，2016，117：97-112.
12.Kabeya Y，Mizushima N，Yamamoto A，et al. LC3，GABARAP and GATE16 localize to autophagosomal membrane depending on form-Ⅱ formation. Journal of cell science，2004，117（Pt 13）：2805-2812.
13.Noda T，Kirisako T，Mizushima N，et al. LC3，a mammalian homologue of yeast Apg8p，is localized in autophagosome membranes after processing. The EMBO Journal，2000，19（21）：5720-5728.
14.Chimeh U，Zimmerman M A，Gilyazova N，et al. B355252，A Novel Small Molecule，Confers Neuroprotection Against Cobalt Chloride Toxicity In Mouse Hippocampal Cells Through Altering Mitochondrial Dynamics And Limiting Autophagy Induction. International Journal of Medical Sciences，2018，15（12）：1384-1396.
15.Read R，Savelieva K，Baker K，et al. Histopathological and Neurological Features of Atg4b Knockout Mice. Veterinary Pathology，2010，48（2）：486-494.
16.Pankiv S，Clausen T H，Lamark T，et al. p62/SQSTM1 Binds Directly to Atg8/LC3 to Facilitate Degradation of Ubiquitinated Protein Aggregates by Autophagy. Journal of Biological Chemistry，2007，282（33）：24131-24145.
17.Kim S，Son K，Kim K，et al. Deoxypodophyllotoxin induces cytoprotective autophagy against apoptosis via inhibition of PI3K/AKT/mTOR pathway in osteosarcoma U2OS cells. Pharmacological Reports，2017，69（5）：878-884.
18.Nanta R，Shrivastava A，Sharma J，et al. Inhibition of sonic hedgehog and PI3K/Akt/mTOR pathways cooperate in suppressing survival，self-renewal and tumorigenic potential of glioblastoma-initiating cells. Molecular and Cellular Biochemistry，2018.
19.Russo R，Varano G P，Adornetto A，et al. Rapamycin and fasting sustain autophagy response activated by ischemia/reperfusion injury and promote retinal ganglion cell survival. Cell Death & Disease，2018，9（10）．
20.Wang Q，Guo W，Hao B，et al. Mechanistic study of TRPM2-Ca2+-CAMK2-BECN1 signaling in oxidative stress-induced autophagy inhibition. Autophagy，2016，12（8）：1340-1354.
21.Haar L，Ren X，Liu Y，et al. Acute consumption of a highfat diet prior to ischemia-reperfusion results in cardioprotection through NF-κB-dependent regulation of autophagic pathways. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology，2014，307（12）：H1705-H1713.
22.Hu Q，Knight P H，Ren Y，et al. The Emerging Role of Stimulator of Interferons Genes Signaling in Sepsis：Inflammation. Autophagy and Cell Death，Acta Physiologica，2018：e13194.
23.Takahashi W，Watanabe E，Fujimura L，et al. Kinetics and protective role of autophagy in a mouse cecal ligation and puncture-induced sepsis. Crit Care，2013，17（4）：R160.
24.Fein A M，Calalang-Colucci M G. ACUTE LUNG INJURY AND ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME IN SEPSIS AND SEPTIC SHOCK. Critical Care Clinics，2000，16（2）：289-317.
25.Wheeler A P，Bernard G R. Acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome：a clinical review. Lancet（North American Edition），2007，369（9572）：0-1564.
26.Ryter S W，Choi A M K. Autophagy in lung disease pathogenesis and therapeutics. Redox Biology，2015，4：215-225.
27.Lo S，Yuan S F，Hsu C，et al. Lc3 Over-Expression Improves Survival and Attenuates Lung Injury Through Increasing Autophagosomal Clearance in Septic Mice. Annals of Surgery，2013，257（2）：352-363.
28.Chang A L，Ulrich A，Suliman H B，et al. Redox regulation of mitophagy in the lung during murine Staphylococcus aureus sepsis. Free Radical Biology and Medicine，2015，78：179-189.
29.Yen Y，Yang H，Lo H，et al. Enhancing autophagy with activated protein C and rapamycin protects against sepsisinduced acute lung injury. Surgery，2013，153（5）：689-698.
30.Aguirre A，López-Alonso I，González-López A，et al. Defective autophagy impairs ATF3 activity and worsens lung injury during endotoxemia，Journal of Molecular Medicine. 2014，92（6）：665-676.
31.Yu J，Shi J，Wang D，et al. Heme Oxygenase-1/Carbon Monoxide-regulated Mitochondrial Dynamic Equilibrium Contributes to the Attenuation of Endotoxin-induced Acute Lung Injury in Rats and in Lipopolysaccharide-activated Macrophages. Anesthesiology，2016，125（6）：1190-1201.
32.Yu J，Wang Y，Li Z，et al. Effect of Heme Oxygenase-1 on Mitofusin-1 protein in LPS-induced ALI/ARDS in rats. Scientific Reports，2016，6（1）．
33.Vasconcellos L R，Siqueira M S，Moraes R，et al. Heme Oxygenase-1 and Autophagy Linked for Cytoprotection. Current Pharmaceutical Design，2018，93（7）：1988-1996.
34.Lee S，Lee S，Coronata A A，et al. Carbon Monoxide Confers Protection in Sepsis by Enhancing Beclin 1-Dependent Autophagy and Phagocytosis，.Antioxidants & Redox Signaling，2014，20（3）：432-442.
35.Langenberg C，Wan L，Egi M，et al. Renal blood flow in experimental septic acute renal failure. Kidney Int，2006，69（11）：1996-2002.
36.Leventhal J S，Ni J，Osmond M，et al. Autophagy Limits Endotoxemic Acute Kidney Injury and Alters Renal Tubular Epithelial Cell Cytokine Expression. PLOS ONE，2016，11（3）：e150001.
37.Hsiao H，Tsai K，Wang L，et al. The Decline of Autophagy Contributes to Proximal Tubular Dysfunction During Sepsis. Shock，2012，37（3）：289-296.
38.Mei S，Livingston M，Hao J，et al. Autophagy is activated to protect against endotoxic acute kidney injury. Scientific Reports，2016，6（1）．
39.Jiang Z，Bo L，Meng Y，et al. Overexpression of homeodomain-interacting protein kinase 2（HIPK2）attenuates sepsis-mediated liver injury by restoring autophagy. Cell Death & Disease，2018，9（9）．
40.Cho H，Kim S，Choi J，et al. Genipin alleviates sepsisinduced liver injury by restoring autophagy. British Journal of Pharmacology，2016，173（6）：980-991.
41.Chung K W，Kim K M，Choi Y J，et al. The critical role played by endotoxin-induced liver autophagy in the maintenance of lipid metabolism during sepsis. Autophagy，2017，13（7）：1113-1129.
42.Carchman E H，Rao J，Loughran P A，et al. Heme oxygenase-1-mediated autophagy protects against hepatocyte cell death and hepatic injury from infection/sepsis in mice. Hepatology，2011，53（6）：2053-2062.
43.Wang F，Jia J，Rodrigues B. Autophagy，Metabolic Disease，and Pathogenesis of Heart Dysfunction. Canadian Journal of Cardiology，2017，33（7）：850-859.
44.Sun Y，Yao X，Zhang Q，et al. Beclin-1-Dependent Autophagy Protects the Heart During Sepsis. Circulation，2018：1.
45.Hsieh C，Pai P，Hsueh H，et al. Complete Induction of Autophagy Is Essential for Cardio protection in Sepsis，Annals of Surgery. 2011，253（6）：1190-1200.
46.Saito M，Katsuno T，Nakagawa T，et al. Intestinal Epithelial Cells with Impaired Autophagy Lose Their Adhesive Capacity in the Presence of TNF-α. Digestive Diseases and Sciences，2012，57（8）：2022-2030.
47.Wan S，Shi B，Lou X，et al. Ghrelin protects small intestinal epithelium against sepsis-induced injury by enhancing the autophagy of intestinal epithelial cells. Biomedicine &Pharmacotherapy，2016，83：1315-1320.
48.Su Y，Qu Y，Zhao F，et al. Regulation of autophagy by the nuclear factor κB signaling pathway in the hippocampus of rats with sepsis. Journal of neuroinflammation，2015，12（1）：116.