2 记忆巩固的神经网络特征
记忆巩固（memory consolidation）是指学习后的记忆加工过程，学习后获取的新信息（记忆编码过程）在脑中形成的记忆轨迹极不稳定。最初不稳定的记忆轨迹通过复杂的短时及长时记忆巩固过程，慢慢转变为持久稳定的形式保存在神经系统中，促进不稳定的记忆与已有的信息模块融合，稳定的记忆轨迹用于未来的记忆检索能够更高效的指导行为。Marr建立了第一个模型来解释记忆巩固（系统整合）。他提出海马体在信息被转移到大脑皮层进行随后的重组和重新分类之前，会迅速地储存当天发生的事件。转移过程依赖于睡眠期间神经活动的醒着模式的重现。标准的整合模型如下。感知、运动和认知信息的编码最初发生在几个专门的初级和联想皮层区域。海马状突起整合了分布于皮质模块的信息，这些模块代表了一种体验的各种特征，并迅速地将这些特征融合成连贯的记忆轨迹。这种海马-皮质网络的持续激活通过加强现有皮质连接或建立新的连接使得皮质连接的逐步加强。皮质连接的逐渐加强最终使新的记忆独立于海马体，并逐渐与已有的皮质记忆融合在一起。这个模型的关键特征是海马系统和不同皮质区域之间连接强度的变化是快速和短暂的。
在记忆巩固过程中，海马和新皮质的作用发生了变化。海马作为新信息的临时存储，对形成初始近期记忆至关重要，但永久存储依赖于广泛分布的皮质网络。记忆最初在海马和皮质网络中被平行编码。随后在巩固过程中皮层记忆存储逐步建立。在这个过程中，海马网络的重新激活恢复了不同皮质网络的活性，空间信息缓慢地嵌入到分布式且结构化的皮层网络中，独立于海马使远期的记忆痕迹在皮质区域趋于稳定。记忆巩固能稳定与强化记忆。稳定的过程很大程度上在清醒状态下发生。在Walker Matthew P等的程序运动技能指击任务模型中发现，对一个新的运动序列进行简单的训练过程可以阻止类似记忆的重新巩固，醒着的状态下回忆或“重新激活”以前巩固的记忆，会使其再次变得脆弱不稳定，容易受到干扰，因此需要一段时间的重新巩固。强化过程主要在睡眠中进行，这种强化包括恢复曾经丢失的记忆或发生新的学习，该过程也被称为“离线”的记忆巩固。这种通过睡眠发生的记忆巩固，被称为睡眠依赖的记忆巩固。
一、海马与记忆巩固
Shimizu E等通过CA1区域N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAr）特异性敲除模型发现，海马CA1区域对于将新记忆转化为长期记忆至关重要，记忆巩固取决于NMDA受体的重新激活，可能加强特定位点的突触修饰以巩固记忆痕迹。训练后第一周内CA1区域NMDAr的激活最大化，是长时程增强作用（LTP）表达和长期记忆巩固所必需的，提示训练后第一周是研究记忆皮质化的最佳时期。与此一致的是在两个海马依赖性学习任务中，Morris水迷宫和情境恐惧调节训练后，立即在一周内抑制CA1区域NMDAr功能，可以阻断远程记忆的形成，但在随后的时间点抑制NMDAr功能却没有阻断。提示海马重放对皮质网络记忆巩固至关重要，另外还存在长达一周的窗口期。在此期间，正常的海马活动对记忆巩固很重要。Frankland Paul W等研究发现，近期空间记忆的回忆与海马体和内嗅皮层的激活有关。对远期空间记忆的回忆主要与皮质区域的激活有关，如前额、额叶、前扣带回、后皮质和颞叶皮质。在回忆空间记忆或情景记忆后，海马体没有被激活，并且海马体活动可能在回忆远期记忆时被抑制。在人类功能性磁共振成像（fMRI）中，空间记忆巩固早期海马和后顶叶皮层的活动性和连接性增加，随后在重复训练期间逐渐解离，即海马活动性降低，而后顶叶皮质活动增加。在顶叶皮层，神经元激活的分布模式随时间推移从皮层深处Ⅴ～Ⅵ转移到更浅层（Ⅱ～Ⅲ和Ⅳ）。第二层和第三层是大多数皮质连接的起源和终止。
Vahda等运用fMRI联合EEG技术探究睡眠期间驱动运动记忆巩固的动态神经变化，应用临床手指敲击任务实验发现，腹外侧壳核在睡眠过程中的程序性记忆巩固起着重要作用。且在睡眠中，壳核与其他大脑区域的相互作用越强，第二天早上参与者就越能完成手指敲击任务。在经典的行为学模型如恐惧条件反射及社会获得性食物偏好中发现，扰乱海马功能优先影响最近的记忆。在大鼠空间探索中记录海马位置细胞的活动研究中发现，海马CA1放电模式可在随后的休息或睡眠状态中重现。重放仍保持最初的时间顺序，且优先发生在被称为锐波纹波的高频振荡中。虽然这种高频振荡活动可能促进海马体突触连接的加强，但它也被认为是协调目标皮层区域的记忆巩固。与此相一致的是，海马纹波活动与内侧前额皮质慢波纺锤波记录的时间相关。提示在海马-皮质和皮质-皮质连接中，这种经验依赖活动的协调回放可以促进皮质内记忆的逐渐稳定。
海马体对于空间记忆的形成至关重要，但它并不能储存持久的记忆。通过结合小鼠的脑功能成像和区域特异性神经元失活，Maviel Thibault等研究发现前额叶和前扣带皮层对远程空间记忆的存储和恢复至关重要。活动依赖基因的影像学检查还发现，在远端记忆巩固过程中，顶叶和脾后皮质参与。在这些新皮层区域内的长期记忆存储伴随着结构变化，包括突触发生和层状重组，伴随海马和后扣带回皮层的功能分离。因此，空间记忆的巩固需要依赖于时间的海马-皮质对话，最终使广泛的皮质网络能够独立地协调记忆和使用皮质存储的远程记忆。
区域表达的可诱导的早期基因（inducible immediate early genes，IEGs）zif268和c-fos在小鼠记忆处理中发挥着重要的作用，这些IEGs是突触可塑性和记忆形成所必需的，被用作神经激活的指数。对C57BL/6小鼠进行五臂迷宫训练，在获得记忆后的1天（近期）或30天（远期）测试一次记忆保留试验中发现，在广泛的皮质区域，包括前额叶、前扣带回和后皮质，Zif268免疫反应阳性神经元的表达显著增加。而在背侧及腹侧海马发现，Zif268的表达在1天（近期）升高，30天（远期）下降。在后扣带回也观察到类似的减少，提示在早期记忆处理过程中海马和某些皮层网络联合参与。在第1天或第30天接受测试的动物中，反应的准确性是相似的。这表明所观察到的基因表达的变化不仅与记忆表现水平有关，还反映了在长期记忆存储和检索中特定新皮质区域的功能暗示的增加。在小鼠工作记忆测试中并没有发现海马中Zif268的表达减少，提示海马脱离与记忆巩固特别相关。在用利多卡因注入选定的脑区暂时抑制神经活动的实验中发现，海马或后扣带回皮层的失活破坏了近期记忆的恢复。这表明这两个相互连接的脑区在记忆巩固的早期阶段并行调节信息处理。相比之下，前额叶或前扣带皮层的神经元活动的沉默，会选择性干扰对远期记忆的恢复。
海马体作为新信息的临时存储，但永久存储依赖于广泛分布的皮质网络。使用影像学和小鼠遗传方法以及传统的药理学和解剖损伤的方法，发现前额皮质在处理远程记忆方面起着重要作用，表明前额皮质可能是该网络的一个重要节点。
二、前额叶皮质与记忆巩固
前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）是指额叶中央前回和中央旁小叶以前的大脑皮层区，主要包括背侧PFC（大脑半球的背外侧面）、腹内侧PFC（medial prefrontal cortex，MPFC）和眶额皮层（眶面）。PFC具有丰富的皮层间和皮层下交互纤维联系组成两类回路，分别以认知和情感工作记忆来指导个体行为。PFC在许多高级认知功能中都发挥着重要作用，包括工作记忆、注意力、思维、逻辑推理等。PFC结构损伤或功能紊乱与许多临床疾病或精神症状的发生相关，如精神分裂症、抑郁症、注意缺陷多动障碍、神经病理性疼痛等。因此，它的理想位置是整合和综合来自大量不同来源的信息。这种整合的可能性表明，前额皮质处理远端记忆的能力，可能与海马体处理近期记忆的能力相同。前额皮质在记忆回忆过程中调节海马活动。
以MPFC为种子点进行正常人静息态及任务态的功能影像学研究显示，在静息状态和工作记忆任务下，相关脑区的激活范围和激活强度存在差异。静息状态下与前额叶内侧皮层相关性较高的区域是左侧丘脑、小脑蚓部等，而在工作记忆任务下后扣带回和左颞叶内侧面与内侧前额叶正相关性较高，这可能说明作为边缘系统一部分的丘脑，参与了静息状态下自发心理和情感活动，在工作记忆下丘脑活动可能有所减弱。内侧前额叶能够整合来自多个皮层区域的信息。与此相一致的是，即使海马结构完整，内侧前额叶或前扣带回皮质的失活或损伤会阻碍对远端记忆的回忆。内侧前额叶可能仅通过其在短期助记、执行或监控功能中的作用来促进有意记忆检索，而这些功能可能不会作为情景记忆的组成部分存储。另外，内侧前额叶可能能够离线再处理，给定任务生成创建记忆巩固所需的网络活动类型。这些独特的记忆巩固形式是否是共同或独特的神经机制的结果，还有待确定。
三、海马－前额叶神经环路与记忆巩固
有多种理论用于解释睡眠依赖的记忆巩固，其中比较有代表性的是序列假说和双过程假说。序列假说认为SWS和REM两种睡眠的有序推进是记忆巩固的关键。如果干扰学习后这两种睡眠的循环，被试者在后测中的成绩就不会提高。双过程假说则认为两种睡眠各有侧重：陈述性记忆巩固主要在SWS睡眠期，而程序性记忆和有情绪色彩的陈述性记忆巩固则主要在REM阶段发生。随后，人们结合脑成像的结果还提出了海马-内侧前额叶依赖假说，认为清醒时与个人未来计划相关的记忆会激活海马-内侧前额叶系统，睡眠过程中这些记忆通过海马-内侧前额叶之间的对话得到巩固。
海马-前额叶回路有解剖学和电生理学特性基础。从海马到前额叶的神经投射，具有单突触、单向和同侧投射的特点。Barbas和Blatt的研究表明，恒河猴的海马到前额叶的投射呈地形图样分布，海马到前额叶的腹内侧部的投射最密集，其次是眶额部，只有很少的纤维投射到外侧前额叶；海马投射到前额叶的神经元胞体在海马中的分布也呈地形图样分布，主要分布在CA1区的嘴侧（腹侧）及下托的尾侧（背侧）。研究证明，大鼠也存在从海马投射到内侧前额叶下边缘皮层（infralimbic cortex）的神经纤维，其主要来自腹侧CA1区，下托也有密集的纤维投射到下边缘皮层。Croxson等采用磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）技术证明，人脑中存在与猴脑类似的海马至前额叶的神经投射。免疫细胞学研究则进一步表明，前额叶中来自海马的传入纤维除与前额叶锥体细胞形成单突触连接外，还与GABA能中间神经元形成单突触连接。这种连接方式可将前额叶锥体细胞的兴奋状态控制在一定水平，不至于兴奋过度。最近一项采用免疫荧光技术进行束路追踪的研究，明确了从腹侧海马发出的神经纤维主要沿海马伞-穹隆经前联合前方进入前额叶，终止于前边缘皮层区和下边缘皮层等处。
总之，海马-前额叶投射主要起自腹侧海马的下托和CA1亚区，终止于前额叶内侧、眶额侧和外侧部分。一般认为，前额叶到海马不存在直接投射。前额叶信息主要通过扣带回、旁海马回、内嗅皮层等间接传递到海马。
早年研究表明，海马-前额叶突触与很多部位的突触类似，具有可塑性。电刺激大鼠腹侧海马的下托或CA1亚区，可在内侧前额叶记录到兴奋性突触后电位，并且可在前额叶诱导长时程增强（long-term potentiation，LTP）和长时程抑制（long-term depression，LTD）。Laroche等认为在海马-前额叶突触可诱导出LTP说明，海马-前额叶回路可能参与记忆巩固过程。Dégenètais等发现，对海马施以单脉冲刺激可在前额叶锥体细胞记录到早期的兴奋性突触后电位和稍晚的抑制性突触后电位；以特定的参数刺激海马，不仅可在前额叶诱导出LTP和LTD等长时程突触可塑性现象，还可诱导出短时程突触可塑性现象。Izaki等则发现，用高频刺激海马在前额叶诱导出LTP后再用低频刺激可迅速诱导出LTD，反之亦然。这说明海马-前额叶突触具有双向灵活性。以上电生理研究结果支持解剖学研究中的发现，表明海马和前额叶存在神经纤维投射，海马-前额叶回路具备参与学习和记忆的功能基础。
大鼠在操作空间工作记忆任务时，其海马和前额叶的脑电图及局部场电位之间均存在时相锁定（phase-locking）的同步化现象（主要位于theta频段），并且这种现象与空间工作记忆过程相关。Siapas和Wilson发现，大鼠海马和前额叶的脑电图在慢波睡眠时存在时间相关，由此可推测海马-前额叶回路可能参与将白天所获信息在睡眠中进行巩固的过程。以上的电生理证据表明，海马-前额叶回路具有明显的突触可塑性，并提示该回路可能主要涉及长时记忆巩固和工作记忆。
综上所述，记忆的巩固需要依赖于时间的海马-皮质对话，最终使广泛的皮质网络能够独立地协调记忆和使用皮质存储的远程记忆。前额皮质可能是该网络的一个重要节点，在处理远程记忆方面起着重要作用，且在记忆巩固过程中调节海马活动。
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