ALK阳性非小细胞肺癌治疗进展：一代，二代，三代

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的一个常见驱动基因，在中国NSCLC人群比例约占3%～5%，多见于肺腺癌、不吸烟、年轻患者。作为融合为主要突变形式的基因，能与之融合的伴侣基因有多种，其中最常见的为EML4，目前已发现的有21种EML4-ALK的融合形式，另外ALK还可以与TGF、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因发生融合。随着分子生物学的发展，针对EML4-ALK融合基因的小分子酪氨酸激酶抑制剂急速更新换代，相应的药物的疗效和安全性、以及对脑转移病灶的控制上较前显著提高，患者的总体生存期得到了显著延长。靶向药物不可避免会发生耐药，在面多众多的ALK-TKIs的选择下，是否可以联合免疫治疗、如何去排兵布阵显得尤为重要，因此，本文对目前ALK阳性患者的治疗进行综述。

一、先锋者：一代药物

克唑替尼是第一个被批准用于ALK阳性NSCLC的第一代唯一一个小分子TKI，除了抑制ALK之外，同时对ROS1、c-MET亦具有抑制作用。多项研究包括：Ⅰ期的PROFILE 1001、Ⅱ期的PROFILE 1005、Ⅲ期二线治疗的PROFILE 1007、Ⅲ期一线治疗的PROFILE 1014和PROFILE 1029，均证实了克唑替尼的疗效和安全性，因此，克唑替尼被批准用于ALK阳性肺癌的一线首选用药。但靶向药物不可避免会产生耐药，在经历了10.9～11.1个月的中位PFS后，会产生克唑替尼的耐药。目前对克唑替尼耐药的原因主要有两大类：①继发性突变，包括ALK激酶区点突变（28%）和ALK基因拷贝数增加（9%），最常见的ALK激酶区突变是L1196M突变，此外还有L1152R、G120R、G1269A、C1156Y等点突变。除ALK本身信号通路外，也会出现激活其他通路取代对ALK及其下游信号通路的依赖，导致耐药，如出现EGFR的磷酸化激活、KRAS突变和c-KIT扩增等。②由于克唑替尼在颅内血药浓度显著低于血浆浓度，出现脑转移导致的耐药，汇总PROFILE 1005和1007的数据我们看到，71%基线有脑转移的患者和27%基线无脑转移的患者，在进展时报道了颅内病灶进展或新病灶。因此，对克唑替尼耐药后的治疗应考虑哪种原因导致的耐药再确定后续药物的选择。

二、后来者居上：二代药物

为解决一代药物治疗后出现ALK激酶的继发突变，以及一代药物血脑屏障通透性差的问题，出现了多个二代药物，在疗效上远超过了第一代的药物，如下：

1.艾乐替尼（Alectinib）

Alectinib是ALK和RET的抑制剂，Ⅰ/Ⅱ期的AF-0001JP、AF-002JG研究，Ⅱ期的NP28673和NP28671研究证实了Alectinib的安全性和有效性，在NP28673和NP28671研究中Alectinib用于克唑替尼进展的肺癌的有效率分别为50.8%和52.2%，因此于2015年底Alectinib被FDA批准用于既往接受过克唑替尼治疗后病情进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性晚期NSCLC的治疗。随后两个重磅研究J-ALEX和ALEX，头对头比较了Alectinib和克唑替尼一线用于ALK阳性的肺癌，无论在有效性、安全性以及对脑转移病灶的控制上，彻底完胜克唑替尼，确立了Alectinib在几个ALK-TKI中的霸主地位。J-ALEX是在日本进行的研究，共纳入207例患者，使用的Alectinib剂量为300mg Bid，长期随访发现：Alectinib组患者的有效率高达92%，中位无进展生存期25.9个月，发生3～4级副作用的比例26%；而克唑替尼组患者的有效率只有79%，中位PFS为10.2个月，副作用比例高达54%。很明显，Alectinib的有效率更高，无进展生存期更长。ALEX是全球的、多中心的Ⅲ期研究，共纳入303例患者，使用Alectinib为600mg Bid，其中Alectinib组有效率82.9%，中位PFS为25.7个月，今年ASCO上报道更新的数据，ALEX研究中，研究者判断的PFS为34.8个月，是克唑替尼对照组的3倍以上（10.9个月），一线治疗可将疾病进展或死亡风险显著降低57%。Alectnib更为突出的疗效在于脑转移病灶的控制，Alectinib组患者在12个月时，只有9.4%的患者出现脑部转移，而克唑替尼组41.4%的患者出现了脑部进展。对于基线没有中枢神经系统（CNS）转移的患者，研究者评估的mPFS为27.7个月，而克唑替尼组只有7.4个月，在NCCN指南上，ALK阳性肺癌患者一线治疗首推Alectinib。

2.布加替尼（Brigatinib）

Brigatinib是ALK、EGFR的抑制剂，覆盖的克唑替尼继发的耐药位点较多，对F1174C、L1196M、S1206R、E1210K和G1269S的突变都有明显抑制，但对L1198F、S1206C/Y原发耐药。在多臂、多中心的Ⅱ期ALTA临床研究中，共2组，90mg组112例（A组），180mg组110例（B组），研究者评估两组的ORR分别为46%和55%，独立审查委员会（IRC）评估两组的ORR分别为51%和55%，mPFS分别为9.2和15.6个月，IRC评估分别为9.2和16.7个月。同样Brigatinib对脑转病灶具有很好的控制，在ALTA研究中，基线有可测量脑病灶的患者的颅内病灶的ORR分别为50%和67%，A组颅内病灶中位DOR未成熟，B组颅内病灶中位DOR为16.6个月。目前FDA已批准了Brigatinib用于克唑替尼治疗后疾病进展或不耐受的ALK阳性的转移性NSCLC，一线Brigatinib和克唑替尼头对头的比较的ALTA-1L研究正在进行中，基于Brigatinib二线的数据，相信一线治疗也定会给我们带来更多的令人满意的数据。

3.色瑞替尼（Ceritinib）

Ceritinib是ALK、IGF-1R、ROS1抑制剂，是几个二代药物中疗效相对较弱、副反应相对较多的一个ALK-TKI。在Ascend-4研究中，比较了ALK阳性患者一线Ceritinib和一线化疗的疗效，我们看到Ceritinib一线治疗中位PFS为16.6个月，远超过了一线化疗的8.1个月，对脑转移病灶也有很好的疗效，颅内转移灶的ORR为72.7%。但Certinib副反应相对较多，750mg Qd的剂量下，腹泻发生率为85%，恶心69%，呕吐66%，转氨酶升高60%，药物相关的3～4级AE发生率65%，远超过对照化疗组，所以，即便在有效的情况下，副反应也限制了Ceritinib的应用，在强大对手Alectinib的比较下，Ceritinib显得相对“Too little，Too late”。因此在Asecend-8研究中，比较了Ceritinib 450mg伴低脂饮食、Ceritinib 500mg伴低脂饮食与Ceritinib标准剂量750mg空腹的Ⅰ期PK的研究，发现在低剂量伴低脂饮食情况下，Ceritinib的胃肠道副反应明显减轻，治疗中因副反应减量的患者比例明显减少，疗效没受到影响，450mg治疗组mPFS为17.6个月，是否可以改变临床实践，上需要大样本的数据来验证。总之，在多个ALK-TKIs中，Ceritinib的竞争力相对较弱。

4.Ensartinib

Ensartinib是相对较新的ALK抑制剂，目前还没有被FDA批准，在前期的Ⅰ/Ⅱ期研究中，针对ALK阳性肺癌患者，整体ORR达81.7%，mPFS为26.2个月，既往接受过克唑替尼治疗的患者ORR为69%，mPFS为9.0个月，同时对脑转移病灶也有很好的疗效，基线有CNS靶病灶的13例患者中，颅内病灶的ORR为69%，DCR达100%。目前，Ⅲ期临床研究eXalt3正在进行中，我们期待第一个国产的ALKTKI能够带给我们更多的惊喜。

三、王者来袭：三代药物

劳拉替尼：劳拉替尼是第三代ALK-TKI，具有较强的血脑屏障穿透能力，入脑效果较强，能抑制克唑替尼耐药的多种突变，对一代和二代TKI治疗后出现的常见的耐药突变G120R具有很好的抑制作用，是ALK-TKIs中一颗冉冉升起的巨星。在Ⅰ/Ⅱ期研究中，既往接受过ALK-TKI治疗后进展的患者使用劳拉替尼总体ORR为46%，mPFS为11.4个月，因此，FDA授予劳拉替尼突破性药物资格，用于既往接受过一种或多种ALK-TKI治疗后进展的患者。在Ⅱ期研究中，报道了ALK阳性的初治NSCLC患者使用劳拉替尼ORR高达90%（95%CI 74～98），颅内ORR达到了75%（95%CI 35～97），对于ALK阳性且先前接受过克唑替尼以外的其他ALK抑制剂治疗的患者，ORR为33%，颅内ORR达到了42%；对于ALK阳性且先前接受过2～3种ALK抑制剂治疗的患者，ORR为39%，颅内ORR达到了48%。目前对比克唑替尼与劳拉替尼在一线NSCLC患者中有效性和安全性的研究CROWN的Ⅲ期研究正在进行中。

四、新策略：ALK-TKI+免疫治疗？

近年来针对免疫检查点PD-1/PD-L1的免疫治疗的应用给肺癌的治疗带来了革命性的变化，显著延长了驱动基因阴性晚期肺癌的总生存期。尽管ALK-TKI给ALK阳性患者带来显著的疗效和生存获益，但靶向治疗不可避免会产生耐药，那么靶向治疗与免疫治疗的联合能够延缓和克服耐药，达到1+1>2的效果？理论上来说，ALK融合会上调PD-L1表达，引起T细胞的凋亡，ALK-TKI可下调PD-L1表达，消除T细胞抑制，增强免疫治疗的疗效，这是ALK靶向治疗联合免疫治疗的理论基础。然而，临床试验的数据并没有带给我们希望，Alectinib+Atezolizumab与单用Alectinib相比，ORR分别为85.7% vs 83%，PFS分别为21.7 vs 25.7个月，没有显著差异。劳拉替尼+Avelumab与单用劳拉替尼相比，ORR分别46.4%vs 46%，没有明显差异；Ceritinib+Nivolumab的ORR在未治疗患者中为68.8%，接受过ALK抑制剂的患者未35%，与既往的Ceritinib单药比没有明显改善。在没有疗效增加的同时，却增加了毒副反应，在Loratinib+Avelumab的研究中，3级以上AE的发生率为53.6%，在Crizotinib+Avelumab研究中，3级以上AE发生率为58%，这些数据告诉我们：对于ALK阳性患者，ALK-TKI+免疫：此路不通！是否说ALK阳性患者的免疫逃逸机制是非PD-1/PD-L1依赖性的，存在其他的免疫调节机制，需要进一步的基础研究去探索。

五、全程管理：合理的排兵布阵才是王道

目前ALK-TKI抑制剂很多种，从一代的克唑替尼、二代的Alectinib、Brigatinib、Ceritinib、Ensartinib到三代的Loratinib，每个药物均各有千秋，目前FDA批准用于一线治疗的克唑替尼、Alectinib和Ceritinib。而一线治疗一直是“兵家必争”之地，Brigatinib和Loratinib亦欲夺一线治疗的地位，相关的研究正在进行中，从前期Ⅱ期研究的数据来看，Brigatinib和Loratinib的数据应该不会太差，若Brigatinib和Loratinib也获得了一线治疗的地位，那么对于ALK阳性患者这5个药物该如何合理排兵布阵，从而最大化发挥每个药物的优势，延长患者总生存期显得尤为重要。笔者认为，药物的选择顺序上不仅仅要考虑到药物的疗效和安全性，更应该考虑到该药物对ALK激酶的突变位点的覆盖谱以及后续耐药机制，如Alectinib一线治疗的PFS能达到25.7个月，而在克唑替尼耐药的患者中PFS只有8.3个月，只因Alectinib对部分克唑替尼治疗后继发的激酶突变无效的原因。因此对于“钻石”突变ALK突变，众多的ALK-TKI如何合理的排序，我们仍期待相关临床研究为我们提供更多的循证医学依据。

后附插页表1为不同AL茶叶表K-TKI作用的激酶位点。

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