免疫检查点抑制剂一线治疗：单药还是联合

近年来，针对免疫检查点CTLA-4和PD-1的免疫治疗在抗肿瘤治疗中取得了令人意想不到的疗效，彻底颠覆了多年来免疫治疗“不温不火”、“食之无味，弃之可惜”的局面。目前免疫治疗在各大肿瘤内也是遍地开花，几乎所有的实体瘤中都有抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4相关的临床研究，究其原因还是在于检查点治带来的高的持久应答率和可控的安全性。

在肺癌中，免疫治疗的应用带来了革命性的改变，以往晚期肺癌只有化疗、靶向的武器，患者的总体生存率低，5年生存率2%左右，针对PD-1/PD-L1免疫治疗的应用可以将晚期肺癌的5年生存率延长到16%，一下子颠覆了对晚期肺癌治疗的认知，也使得免疫治疗异常火热。但目前临床实际情况有一点小尴尬：临床中有多种PD-1或PD-L1单抗：Pembroilzumab、Nivolumab、Atezolizumab、Duvalumab等，不同的药物有着不同的Biomarker。在治疗策略上，我们可以用单药免疫治疗，或者免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成、不同免疫药物的联合。究竟如何选择药物和Biomarker，如何选择治疗策略：单药还是联合？这个在临床决策种的实际问题需要我们来回答。因此，笔者对目前NSCLC的免疫检查点抑制剂一线治疗是选择单药还是联合进行综述。

一、一线免疫治疗：单药

单药免疫治疗也是不断在摸索中进行，二线单药治疗的CheckMate 017，CheckMate 057、KEYNOTE-010、OAK研究证实了单药Nivolumab、Pembrolizumab和Atezolizumab相对于化疗在疗效和安全性上的优势，进一步预测标志物分析发现Nivolumab在非鳞NSCLC中OS的获益与PD-L1表达相关，而在鳞癌中的疗效与PD-L1无明显相关，对Pembrolizumab来说，PD-L1的表达与疗效呈正相关。因此，单药免疫治疗进一步拓展到一线，CheckMate-026和Keynote-021，基于2线的研究标志物的探索，在一线研究中CheckMate-026纳入PD-L1≥1%的人群，KEYNOTE-024纳入的PD-L1≥50%的人群，相似的设计得出的是截然不同的两个结果，KEYNOTE-024中患者PFS、OS显著延长（PFS：HR=0.5，OS：HR=0.6），而CheckMate-026中PFS和OS没有显著的改善（PFS：HR=1.15，OS：HR=1.02），从这2个单药研究中，让我们不得不思考若干急需解决的关键临床问题。

1.有效率的问题

KEYNOTE-024研究中，PD-L1≥50%的高选择人群单药Pembrolizumab的有效率为45.5%（95%CI 37.4～53.7），化疗组为29.8%。再看Checkmate-026研究中，即便探索性分析证实TMB作为Nivolumab的一个标志物，在TMB高的患者Nivolumab的ORR为32%，仅PD-L1≥50%的患者Nivolumab的ORR为34%，这个总体ORR为30%～50%之间的有效率与化疗相比只有少许的优势，与我们靶向治疗70%～90%的有效率相比相差甚远，远不够达我们临床治疗的目标。

2.适用人群范围的问题

在KEYNOTE-024研究中，纳入的人群为PD-L1高表达患者，其中PD-L1≥50%的患者在整体人群中比例为30%，再汇总看KEYNOTE系列（024、001、010）的研究，PD-L1≥50%人群在所有的NSCLC中占28%，也就是1/3的整体NSCLC人群可选择一线单药Pembrolizumab治疗，30%×45.5%约14%的整体NSCLC人群从一线Pembrolizumab中获益。再看CheckMate-026研究中，30%的患者为高TMB的，也就意味着30%×34%约10%的NSCLC患者可从一线Nivolumab中获益，在我们对免疫治疗如此的今天，绝不会满足于如此少比率的患者获益。

3.标志物的问题

不像靶向治疗，驱动基因突变是明确的疗效预测标志物，对PD-1/PD-L1抑制剂来说，不同的抑制剂所用的疗效标志物不一样，Pembrolizumab与PD-L1表达有关，Nivolumab与PD-L1表达没有明确相关性，却与TMB有关。这不禁让人疑惑，针对同一个靶点的治疗，疗效标志物到底应该与靶点相关还是与药物相关？作为多步骤得免疫过程，是否说应该说多个标志物的联合更为合理？

另外，即便是同一个标志物在检测方法上也缺乏标准，对于PD-L1的检测：已经获批或正在研究中的抗PD-1治疗，不同公司都有自己配套的PD-L1检测。但问题是，每种检测所用到的抗体和具体技术都不同，导致PD-L1阳性的定义只对应于药企自己的标准，不同检测方法间是否具有可比性、是否可以通用？目前尚缺乏证据。此外瘤间及瘤内异质性，干预治疗影响表达，以及细胞类型、染色部位等，不同的检测抗体和平台，不同的阈值，不同组织类型，原发部位与转移灶，细胞学标本，标本质量等。这些可能会干扰PD-L1的检测结果，需要大量临床研究进行证实。对于TMB来说，分析技术要求高和时间密集，NGS（如全外显子组测序）价格昂贵，医保挑战，数据复杂需要生物信息学专家解读，石蜡包埋组织DNA/RNA降解，TMB作为潜在的biomarker，cut-off值得定义等等问题，尚待大量的研究去逐步解决。

二、一线免疫治疗：联合

鉴于一线单药免疫治疗带来的困境，如何去提高一线治疗的有效率，如何扩大获益人群，如何不依赖于某一标志物？是目前急需解决的问题。肿瘤细胞的免疫耐受是个多环节、多因素的过程，多数患者可能都是多个环节的异常导致免疫逃避，只有少数患者可能仅仅是一个环节导致的免疫耐受。因此，多重阻断、强强联合，才能够获益最大化。目前免疫联合治疗的方式有：化疗、抗血管、免疫、靶向等。

1.免疫联合化疗

此联合治疗的理论依据最为充分，化疗药物可以杀伤肿瘤细胞，导致肿瘤抗原的暴露和释放，同时化疗药物可以活化DC细胞、激活NK细胞，重塑TAMs细胞，降低Treg细胞活性，理论上达到1+1>2的效果。KEYNOTE-021G研究队列中，化疗培美曲塞/卡铂联合Pembrolizumab现对单用化疗组，ORR显著提高（56.7% vs 31.7%，P=0.0029），更为惊人的PFS的显著延长，联合组中位PFS达19.0个月。随后的大样本Ⅲ期KEYNOTE-189研究进一步验证了联合化疗的优势，截至2017年11月数据，无论是PFS（8.8 vs 4.9个月，P<0.000 01）还是OS（NR vs 11.3个月，P<0.000 01）都显著延长，亚组分析数据无论是PD-L1高表达、还是低表达的患者都能从联合治疗中获益。今年ASCO上报道鳞癌中一线联合治疗的KEYNOTE-407研究，再次验证了一线Pembrolizumab联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇/卡铂化疗带来的PFS（6.4个月vs 4.8个月，HR=0.56）、OS（15.9个月vs 11.3个月，HR=0.64）的生存获益。联合化疗的模式扩大了获益人群、提高了有效率，并且早期即可将生存曲线分开，解决免疫治疗起效慢的问题。似乎是未来比较合理的治疗模式。作为临床医生，我们更想知道：那个化疗药物最适合联合？Impower131研究试图回答部分问题，但今年ASCO上只报道了ArmB和ArmC的结果，我们仍等待相关数据给我们更多的答案。另外，联合化疗是单药好还是双药好？化疗联合最佳剂量是多少？是否有更合适的标志物？单药免疫的标志物就已经不统一，联合治疗似乎更为错综复杂，用单因素单个指标似乎更不合适，如何组合应用标志物图谱？这些问题尚待进一步研究提供证据。

2.免疫联合抗血管生成

作为肿瘤微环境的2个重要主体：免疫和血管生成是密不可分的，肿瘤内异常的血管微环境造成的乏氧状态会导致免疫效应细胞减少、免疫抑制细胞增多，造成免疫抑制状态，联合免疫与抗血管可以重塑肿瘤微环境、增加抗原识别、促进免疫细胞募集、促进免疫功能恢复，达到协同作用。IMPower 150研究探索了一线化疗联合免疫+抗血管、化疗联合免疫与化疗联合抗血管的疗效，目前只报道了ArmB（化疗+抗血管+免疫）与ArmC组（化疗+抗血管组）的数据，我们看到免疫+抗血管联合组的PFS延长（8.3个月vs 6.8个月，HR=0.617），并且此研究中纳入了靶向治疗失败后EGFR、ALK突变的患者，亚组分析中我们看到驱动基因阳性患者可以从免疫+抗血管联合中获益，EGFR突变患者尤为明显。我们中心使用了低剂量抗血管药物阿帕替尼联合PD-1单抗SHR-1210的Ⅱ期、单中心、单臂的临床研究，取得了ORR为41%的疗效。

3.免疫联合免疫

PD-1单抗联合CTLA-4的单抗早有研究，CTLA-4介导了早期阶段的T细胞活化受阻，PD-1的抑制处于效应阶段，将两者联合可能增强免疫治疗的疗效，CheckMate 012研究比较一线Nivolumab+Ipilimumab与单用Nivolumab的疗效，结果提示双药联合的PFS更长，多见于PD-L1阳性的患者，但治疗相关的3级以上的AE在联合治疗组明显增加。CheckMate 227研究中，高TMB患者中，联合Nivolumab+Ipilimumab的PFS、OS和ORR相对于单用化疗显著提高。

4.联合放疗

早些时候人们就看到了放疗的“远隔效应”：局部放射治疗，可以消灭或缩小远处转移部位的肿瘤。其理论在于，局部放疗可以杀死肿瘤细胞起到原位抗肿瘤疫苗的作用，放疗可以破坏肿瘤基质，增强免疫识别，从理论上来说放疗和免疫的联合能取得很好的疗效。那么免疫与放疗联合，远隔效应发生率是多少，研究发现Pembrolizumab与SBRT联合，若将远隔效应定义为非照射病灶直径总和缩小30%时，远隔效应率为13.5%，当远隔效应定义为任意单个非照射病灶缩小30%，远隔效应率为26.9%。但免疫与放疗的联合仍有很多问题悬而未决，放疗和免疫治疗顺序如何安排：同步？先放疗后免疫？放疗的剂量问题，总剂量多少？单次分割加量多大可以最佳产生远隔效应？仍期待相关临床数据证据。

三、单药与联合：孰优孰劣？

单药免疫治疗与联合治疗，各有优势和缺点，但从目前数据来看：单药是基础，联合治疗是趋势。联合治疗的副反应、联合的时机、适用的人群、最佳联合模式以及联合治疗的标志物是我们当前最大的挑战。免疫疗法在肿瘤领域的运用还处于初级阶段，尽管实验数据日趋成熟，仍任重而道远。今天我们在这讨论着标志物、讨论着联合，说不定数个月以后，讨论的是另外一个新的免疫靶点和药物，新的治疗策略，免疫2.0的时代会很快更新到2.1、2.2或更高阶段。

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