食管癌
晚期食管癌靶向治疗新进展
食管癌是我国常见的恶性肿瘤，晚期预后差，总体5年生存率不到30%。根治性手术后出现局部复发和远处转移是治疗失败的主要原因，近75%的患者确诊时已发展为晚期或伴有远处转移。因此，寻找有效的药物控制肿瘤转移并探索综合治疗方案是治疗的关键。本文就晚期食管癌靶向药物治疗的最新进展做一评述。
1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）
EGFR-TKI类药物在转移性食管癌的二线治疗中的作用已得到Ⅲ期随机对照研究结果的证实，但患者获益并不理想。一项Ⅲ期随机安慰剂对照试验（COG研究）共纳入450例一线化疗失败的晚期食管癌患者（鳞癌占24%，腺癌占76%）［1］，随机分配至吉非替尼治疗组（500mg/d）和安慰剂组。两组的总生存期（overall survival，OS）并无差异（3.73个月vs.3.67个月，P=0.29），但是吉非替尼组的无进展生存（progression free survival，PFS）较安慰剂组略有延长，且有统计学意义（1.57个月vs.1.17个月，P=0.02）。最常见的3/4度不良反应为乏力和腹泻。这项研究虽未观察到非选择人群中OS的差异具有统计学意义，但在接受吉非替尼治疗的个别患者中观察到了起效迅速以及长期的疾病缓解，提示具有某种特征的患者可能是吉非替尼治疗的潜在获益人群。基于此，研究者对EGFR信号通路和药物治疗疗效的关系进行了深入研究［2］：采用免疫荧光杂交（fluorescent in situ hybridization，FISH）方法检测肿瘤标本的EGFR基因拷贝数（copy number gain，CNG），并将基因扩增和高多倍体定义为EGFR-FISH阳性。最终可检测的有效病例为295例，其中EGFR-FISH阳性比例为20%（n=59），在该人群中接受吉非替尼治疗的患者中位OS较安慰剂显著延长（HR=0.59；P=0.05），特别是在基因扩增的人群（7.2%）中，OS的获益最多（HR=0.21，P=0.006）。而在EGFR-FISH阴性的人群中，接受吉非替尼或安慰剂治疗的中位OS相似（HR=0.90，P=0.46）。同时，研究者也发现，不论EGFR、KRAS、BRAF以及PIK3CA突变与否，吉非替尼组和安慰剂组的中位OS均无差异。
中国医学科学院肿瘤医院的黄镜等［3］报道了一项埃克替尼治疗一线化疗失败后、EGFR过表达（免疫组化+++）或EGFR基因扩增的Ⅱ期、多中心研究，该研究纳入了54例患者，结果显示客观缓解率（objective response rate，ORR）为16.7%（n=9），其中1例获得完全缓解（complete response，CR），疾病控制率为46.3%，中位PFS为52天，中位OS达153天。主要不良反应为1/2度的皮疹和腹泻。进一步分析发现，EGFR过表达并同时伴基因扩增的患者的ORR能提高到23.5%，且有效的9例患者中，有7例为分化差的肿瘤，提示伴有EGFR基因扩增和肿瘤低分化的患者可能是埃克替尼治疗的潜在获益人群。
Tomislav Dragovich等［4］报道了厄洛替尼单药治疗食管胃结合部及胃腺癌的Ⅱ期临床研究。该研究入组了68例患者，其中胃食管结合部腺癌占43例。治疗方案为厄洛替尼150mg/d。中位随访时间19个月，胃食管结合部腺癌组的中位生存达6.7个月，优于胃腺癌组（3.5个月）。胃食管结合部腺癌组有1例CR、4例部分缓解（partial response，PR），疾病控制率23.25%；而胃癌组仅1例疾病稳定（stable disease，SD），其余均进展。研究报告的主要的不良反应为乏力、皮疹、转氨酶升高及呕吐、腹泻，并有一例胃腺癌患者因进行性加重的肝功能异常而死亡。该研究的结果初步提示胃食管结合部腺癌患者可能能够从厄洛替尼治疗中获益。
2 EGFR单克隆抗体
西妥昔单抗应用于局部晚期食管鳞癌治疗的大型临床研究有两项：SOPE1研究和RTOG 0436研究。SOPE1研究是一项多中心Ⅱ/Ⅲ期随机临床试验［5］，该研究共纳入258例局部晚期不接受手术治疗的食管癌患者（鳞癌188例、腺癌65例、未分化癌5例），随机分至西妥昔单抗联合同步放化疗组与单纯同步放化疗组。化疗方案为顺铂联合卡培他滨，同步放疗总剂量为50Gy。该研究的主要终点是6个月时治疗无失败的患者比例（治疗无失败定义为内镜活检样本未发现残存的恶性肿瘤，或者CT扫描未发现放疗野以外疾病进展的证据，且患者仍存活）。结果显示，6个月时治疗无失败的比例在西妥昔单抗组为66.4%（79/119），低于单纯同步放化疗（CRT）组的76.9%（93/121）。此外，西妥昔单抗组的中位PFS和OS均低于单纯放化疗组，且西妥昔单抗组的3～4度非血液学不良反应多于单纯放化疗组。对不同病理类型的OS进行的亚组分析显示了相似的结论：不论对鳞癌还是腺癌，西妥昔单抗组的OS均低于单纯放化疗组。RTOG0436也为Ⅲ期随机对照研究［6］，入组了328例不接受手术治疗的食管癌患者，分配至西妥昔单抗联合紫杉醇、顺铂方案同步放疗组和单纯紫杉醇联合顺铂方案同步放化疗组。结果显示，西妥昔单抗组在1年、2年总生存率、临床完全缓解（clinical complete response，cCR）率方面均无优势，且对不同病理类型的临床完全缓解率进行亚组分析，差异均无统计学意义。从上述两项研究的结果来看，西妥昔单抗联合同步放化疗（顺铂联合卡培他滨/紫杉醇方案）不能给局部晚期食管癌患者带来生存获益，甚至带来更多不良反应。
西妥昔单抗用于晚期食管鳞癌的治疗目前仅有Ⅰ/Ⅱ期临床研究，暂无大型随机对照临床研究结果。Lorenzen等［7］开展的Ⅱ期随机临床试验对比了西妥昔单抗联合顺铂及5-氟尿嘧啶（CET-CF）与单纯CF方案治疗晚期食管鳞癌的疗效。研究共入组62例患者，结果显示西妥昔单抗治疗组和单纯化疗组的ORR分别为19%和13%（P=0.73），疾病控制率分别为75%和57%（P=0.18）；中位PFS分别为5.9个月和3.6个月（P=0.21），中位OS分别为9.5个月和5.5个月（P=0.32）。虽联合西妥昔单抗组的结果均优于单纯化疗组，但差异无统计学意义。因此，西妥昔单抗联合化疗在晚期转移性食管鳞癌一线治疗中的价值尚需进一步探索。
西妥昔单抗用于晚期食管胃结合部腺癌则有大型临床研究结果。德国的Lordick F等［8］开展的EXPAND研究入组进展期胃及胃食管结合部腺癌患者904例，随机分入卡培他滨、顺铂联合西妥昔单抗组合卡培他滨、顺铂联合安慰剂组，比较两组的生存差异。结果联合西妥昔单抗联合化疗组与单纯化疗组比较，分别为4.4个月和5.6个月，OS分别为9.4个月和10.7个月，未达到延长PFS的主要终点。
帕尼单抗也是EGFR的单克隆抗体。REAL-3研究纳入553名未经治疗的晚期或转移性食管、食管胃结合部和胃腺癌或未分化癌患者［9］，随机分入标准剂量的表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨（ECO）组或者降低剂量强度的ECO联合帕尼单抗组，结果联合帕尼单抗组与标准剂量ECO比，反而降低了OS，得到阴性结果。
综上所述，目前的临床研究结果提示，EGFR单抗联合化疗的模式不论在局部晚期或转移性患者，不论在食管鳞癌或腺癌患者，均无明确提示有效的循证医学证据。
3 人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）单克隆抗体
Van等［10］发起的多中心的国际Ⅲ期临床研究，即ToGA试验，入组了598例HER-2阳性的胃及胃食管结合部腺癌患者，随机接受曲妥珠单抗联合标准氟尿嘧啶/卡培他滨、顺铂组或单纯化疗组进行6周期治疗，此后曲妥珠单抗联合化疗组患者持续接受曲妥珠单抗直至疾病进展。结果显示，曲妥珠单抗联合化疗组较单纯化疗组将OS延长了2.7个月。目前，曲妥珠单抗对于HER-2阳性胃及胃食管结合部癌患者已是标准治疗方案。
4 血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor，VEGF）单克隆抗体和小分子靶向药
Kang等［11］发起的Ⅲ期临床试验AVAGAST研究入组了774例初治的局部晚期或转移性胃癌及食管胃结合部腺癌患者，随机分成卡培他滨、顺铂联合安慰剂组和卡培他滨、顺铂联合贝伐珠单抗组。顺铂至少应用6周期，而卡培他滨、贝伐珠单抗或安慰剂则应用至疾病进展。结果显示，联合贝伐珠单抗组OS较联合安慰剂组延长了2.7个月，但无统计学意义（P=0.1002）；PFS则延长了1.4个月（P=0.0037），总反应率提高了9%（P=0.0315），均有统计学意义。亚组分析则发现，在亚洲患者中几乎未观察到生存获益。
河南省肿瘤医院在2017年世界食管疾病大会上报道了一项阿帕替尼治疗26例至少接受过一线化疗的晚期食管鳞癌的回顾性研究，有效率和疾病控制率分别为12%和60%。浙江省肿瘤医院报道了一项阿帕替尼治疗62例晚期食管鳞癌的回顾性研究，有效率为24.2%，疾病控制率74.2%［12］。
5 免疫检查点抑制剂治疗
以Pembrolizumab和Nivolumab为代表的PD-1抑制剂已被证实对黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、肾癌、头颈部鳞癌具有令人鼓舞的疗效，并已被美国食品药品监督管理局批准上市。近年来，国外有多项临床研究初步观察到免疫检查点抑制剂在转移性食管癌二线治疗中也取得了可观的有效率。在日本进行的KEYNOTE-028研究纳入了23例PD-L1阳性的患者接受Pembrolizumab单药治疗［13］，ORR达30%，其中PR 7例，无CR病例，SD 2例，疾病进展（disease progression，PD）13例。一项来自日本的单臂Ⅱ期研究报道了Nivolumab用于经氟尿嘧啶类/铂类/紫杉类药物治疗失败或不可耐受的晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性［14］，64例可评估疗效的患者中，ORR为17%，其中1例获得CR，中位PFS和OS分别为1.5个月和2.3个月。
中国医学科学院肿瘤医院的黄镜等研究者开展了一项抗PD-1单抗SHR-1210治疗晚期实体瘤的Ⅰ期研究，其中30例既往化疗失败的晚期食管鳞癌患者的疗效及安全性结果发表在2018年Clinical Cancer Research杂志上［15］。入组患者接受了3个不同剂量的治疗：60mg、200mg和400mg，均每2周重复1次。1例评价为PR，9例评价为PR，ORR为33.3%。全组未观察到剂量限制性毒性，最常见的不良事件包括：毛细血管瘤（76.7%）、瘙痒（20.0%）、发热（13.3%）、甲状腺功能减退（13.3%）、胆红素升高（13.3%）、转氨酶升高（13.3%）、腹泻（10.0%）、皮疹（10.0%）等，均为1/2级不良事件。另观察到3例治疗相关的3级不良事件：2例（6.7%）间质性肺炎和1例（3.3%）肌钙蛋白I升高，未观察到治疗相关的4/5级不良事件。目前，更多的免疫检查点抑制剂治疗晚期食管癌的相关研究尚在国内外开展中，该类药物很可能在未来成为晚期食管癌治疗的有效选择。
综上，晚期食管癌靶向药物治疗经过十多年的发展，大型随机对照研究所能提供的循证医学证据仍然十分有限。EGFR-TKI类药物特别是在EGFR基因扩增的患者中能够取得一定疗效。另外，抗PD-1抗体为代表的免疫治疗在晚期食管癌二线治疗中崭露头角，已初步观察到在这类人群中令人鼓舞的疗效。因此继续寻找更加有效的新型药物，并通过患者的特征、生物标志物和相关的信号通路甄别从药物治疗中获益的人群是未来研究的重点方向。
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