乳腺肿瘤
HER-2阳性乳腺癌辅助治疗进展
人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）是跨膜酪氨酸激酶受体，为人表皮生长因子受体家族的重要成员之一，其激活促进细胞分裂、迁移、增殖、分化等恶性生物学行为［1］。HER-2/neu阳性乳腺癌是指免疫组化法3+，或荧光原位杂交法（FISH）和色素原位杂交法（CISH）显示基因有扩增的一类乳腺癌。20%～25%的乳腺癌呈现HER-2阳性［2］，HER-2阳性的分子亚型的患者其肿瘤表现出高度浸润性，与不良预后、高转移率以及化疗/激素治疗抵抗相关［3］。抗HER-2靶向治疗在辅助治疗中的应用显著减少患者复发，延长患者生存期，改善患者预后，为HER-2阳性的患者带来新的希望。本文主要对HER-2阳性乳腺癌患者的辅助治疗的重要进展进行回顾。
一、曲妥珠单抗在辅助治疗中的应用
曲妥珠单抗是一种生物靶向制剂，NCCTG N9831、NSABP B-31、BCIRG 006以及HERA研究奠定了1年曲妥珠单抗的辅助治疗在HER-2阳性早期乳腺癌患者中的核心地位。在NCCTG N9831与NSABP B-31的联合分析［4，5］中，1年曲妥珠单抗的辅助治疗显著延长HER-2阳性的高危患者的无病生存期以及总生存期。在NSABP B-31临床研究中，入组了HER-2阳性的，淋巴结阳性的高危患者。在NCCTG N9831临床试验中，入组了3类高危患者，包括：HER-2阳性的，淋巴结阳性；HER-2阳性，淋巴结阴性，激素受体阴性的且肿瘤直径大于2cm；HER-2阳性，淋巴结阴性，激素受体阳性且肿瘤直径大于1cm的患者。中位随访8.4年的结果显示，相对于不用曲妥珠单抗的AC-T组，联合曲妥珠单抗的AC-TH组10年DFS事件为73.7%对62.2%（HR=0.60，P<0.001；调整HR=0.58，P<0.001）。同时10年DFS事件为84%对75.2%（HR=0.63，P<0.001；调整HR=0.61，P<0.001）。BCIRG006试验［6］同样证实在HER-2阳性的早期乳腺癌患者的辅助治疗中，与AC-T相比，AC-TH和TCbH的5年DFS（HR=0.64，P<0.001；HR=0.75，P=0.04）及OS（HR=0.63，P<0.001；HR=0.77，P=0.038）均明显提高。其在2015年的SABCS公布了中位随访10年的结果［7］中显示，AC-TH与TCbH同样显示出对DFS（HR=0.72，P<0.0001；HR=0.77，P=0.0011）和OS（HR=0.63，P<0.0001；HR=0.76，P=0.0075）的提高。BCIRG 006试验同时表明不含蒽环类药物的TCb方案与曲妥珠单抗联合的辅助化疗具有同样的有效性。在HERA试验［8，9］中比较了辅助治疗使用1年或2年曲妥珠单抗与不加用曲妥珠单抗的对照组的疗效以及安全性，曲妥珠单抗使用1年的患者对比对照组，其DFS以及OS都有着显著的提高（DFS中HR=0.76，P<0.0001；OS中HR=0.76，P=0.0005）。在2017年更新的中位随访11年的最新数据中，曲妥珠单抗使用1年的患者对比对照组显著降低患者的复发风险（HR=0.76，P<0.0001）以及死亡风险（HR=0.74，P<0.0001）。曲妥珠单抗经10年以上的临床应用证实其不良反应少，但其中较严重的不良反应是，当其与蒽环类药物联合应用会增加充血性心力衰竭的机会；其最常见的不良反应是输液反应。这些临床试验奠定了1年曲妥珠单抗治疗这个金标准。
二、辅助方案的“加法”探索
在HER-2阳性早期乳腺癌中，曲妥珠单抗联合化疗可显著改善患者生存。然而，但10年随访显示还有25%～30%的患者在标准抗HER-2治疗后出现疾病复发。如何进一步降低该类患者的复发风险？在1年曲妥珠单抗的标准治疗之上做“加法”，通过双靶向治疗进一步提高患者的无复发生存，APHINITY研究和ExteNET在此方面进行了成功的探索。
APHINITY研究［10］旨在评估1年曲妥珠单抗标准治疗基础上联合1年帕妥珠单抗是否进一步使HER-2阳性乳腺癌患者得到获益。研究共纳入4805例可接受手术的HER-2阳性早期乳腺癌患者，随机接受辅助化疗（蒽环类或非含蒽环类化疗方案）联合曲妥珠单抗的H+CT组和化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的P+H+CT组；在完成6～8个周期辅助治疗后，使用一年的曲妥珠单抗和/帕妥珠单抗治疗。中位随访时间45.4月后，帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联用+化疗与对照组相比，3年无浸润性疾病生存分别为94.1%及93.2%，减少19%的侵袭性疾病复发风险（HR=0.81；P=0.045）。在亚组分析中，淋巴结阳性以及激素受体阴性的获益更为显著。在淋巴结阳性亚组，联合组3年iDFS率为92%，对照组为90.2%（HR=0.77；P=0.02）。在激素受体阴性亚组，治疗组3年iDFS率为92.8%，对照剂组为91.2%，（HR=0.76，P=0.085）。AHPINITY试验提示在1年曲妥珠单抗的基础上再联合1年的帕妥珠单抗在淋巴结转移阳性以及HR阴性的亚组人群中能够显著提高疗效。
ExteNET试验［11］探讨了在完成了曲妥珠单抗标准治疗后再序贯应用1年的来那替尼治疗是否进一步下降HER-2阳性患者的复发。共纳入了2840例年龄≥18岁（日本≥20岁），Ⅰ-Ⅲc期可手术乳腺癌，完成了新辅助和辅助化疗+曲妥珠单抗治疗，无复发或转移的HER-2阳性乳腺癌患者，随机分为来那替尼组或对照组，治疗时间为1年。ExteNET研究中位随访时间2年的结果显示，与对照组相比，来那替尼组减少了33%的侵袭性疾病复发风险（HR=0.67，P=0.0091），iDFS率分别为93.9%对比91.6%。在2017年更新了中位随访时间5.2年的数据，再一次证实了来那替尼延长抗HER-2靶向治疗的持续获益，与对照组相比，来那替尼减少了27%的侵袭性疾病复发风险（P=0.0083），iDFS率分别为90.2%对比87.7%。在亚组分析中，ExteNET研究中位随访2年和5年的结果均提示激素受体（HR）阳性的患者，加用来那替尼的获益更为显著（2年：HR=0.51，P=0.0013；5年：HR=0.60，P=0.002）。对于HR阳性的患者在1年曲妥珠单抗基础上序贯来那替尼可进一步降低复发率。综上所述，高危HER2阳性早期乳腺癌中的极高危患者，如淋巴结4个或4个以上者，应选择双靶向治疗，HR阳性者选择来那替尼，阴性者帕妥珠单抗。
三、辅助方案的“减法”探索
随着乳腺癌诊断技术的提高，<1cm的乳腺肿瘤的检出率显著增加。而对于肿瘤直径<1cm且淋巴结阴性的HER-2阳性乳腺癌也具有较高的复发危险，T1a的复发率为2%～10%，T1b的复发率为5%～20%，T1c的复发率为10%～30%。APT研究［12］探讨了这类“小肿瘤”是否能通过非蒽环类的化疗联合靶向治疗中获益。HER-2阳性且肿瘤直径<3cm的患者接受了每周紫杉醇联合曲妥珠单抗12周，后曲妥珠单抗治疗至1年。在随访了4年后，3年的无病生存率为98.7%。亚组分析显示，≤1cm的肿瘤的无病生存率为99.5%，>1cm为98%；激素受体阴性的患者较阳性患者获益更大，无病生存率分别为99.2%以及98.5%。紫杉醇联合曲妥珠单抗对于病理分期为Ⅰ期的HER-2阳性的患者不失为一个合理的选择方案。对于HER-2阳性的早期乳腺癌患者，原发浸润灶>0.5cm时，推荐使用曲妥珠单抗；原发肿瘤在≤0.5cm时，可根据具体临床情况考虑使用。如对于HER-2阳性T1aN0乳腺癌，如果原发癌ER阴性且浸润灶大小接近5mm，可以考虑每周紫杉醇+曲妥珠单抗辅助治疗；淋巴结微转移的患者也应考虑曲妥珠单抗治疗。对于ER阳性乳腺癌且肿瘤大小接近1mm的患者，当估计复发风险小于5%且可以选择内分泌治疗时，辅助全身化疗+抗HER-2的绝对获益非常微弱。
多西他赛+环磷酰胺+曲妥珠单抗在HER-2阳性的早期乳腺癌患者中也可显著减少患者的复发，提高疗效。在一项开放，单臂的Ⅱ期临床研究中，493例HER-2过表达的患者接受4疗程多西他赛+环磷酰胺（q3w）联合曲妥珠单抗的治疗［13］。结果显示，2年的无病生存率为97.8%，2年生存率为99.5%，与前述的含蒽环类的辅助化疗方案的疗效相似。
根据以上研究，HER-2阳性患者辅助治疗依据强度从高到低排列，依次为：①AC-TH或TCbH，HR+者加来那替尼，HR阴性者，加帕妥珠单抗；②AC-TH或TCbH；③wPH和TC4H。
四、曲妥珠单抗联合及序贯的比较
辅助治疗中曲妥珠单抗与化疗方案联合还是序贯使用，NCCTG N9831研究利用试验中的序贯组与联合组的比较，对这个问题进行了探讨［14］。与序贯组相比，联合组的DFS提高了4.4%（联合组与序贯组分别为84.2%比79.8%，HR=0.75，P=0.02），但P值并未能达到预设的具有统计学差异的界值（0.001 16）。SIGNAL/PHARE的联合分析［15］比较了曲妥珠单抗序贯/联合治疗的优劣。结果显示，在11 728例患者中，序贯组患者占34.5%，联合组为65.5%，两组的OS（HR=1.01；95% CI 0.86～1.19）以及DFS（HR=1.08；95% CI 0.96～1.21）相似，提示曲妥珠单抗在辅助化疗完成后序贯使用与辅助化疗联合使用的疗效可能相似。
五、曲妥珠单抗辅助时长的探索
对于曲妥珠单抗的在辅助治疗中的治疗时间，需要均衡获益风险比，即希望在延长曲妥珠单抗使用时间长度中增加获益，又尽量避免长时间使用曲妥珠单抗时引起的心脏毒性。在HERA试验［16］中比较了辅助治疗使用1年或2年曲妥珠单抗的疗效以及安全性，在中位随访8年之后严重充血性心衰的发生率在含曲妥珠单抗的两个治疗组都为0.8%，而左室射血功能障碍在曲妥珠单抗1年组为4.1%，而2年组为7.2%（P<0.001），80%存在LVEF下降的患者都能在短期内得到恢复。两组的无病生存期并没有明显差异（HR=0.99，P=0.86）。
2018年ASCO会议报道了Persephone研究探索了曲妥珠单抗使用时间缩短至6个月是否与曲妥珠单抗标准治疗带来相同的获益［17］。研究共入组了4089例HER-2阳性早期乳腺癌患者，在接受标准辅助化疗的同时，1∶1随机接受曲妥珠单抗治疗6个月或12个月。6个月组的4年无复发生存率为89.4%，12个月组4年生存率为89.8%。曲妥珠单抗6个月疗程不劣于标准的12个月疗程（HR=1.07，非劣效P=0.01）。6个月组的4年生存率为93.8%，12个月组4年生存率为94.8%（HR=1.14，非劣效P=0.0006）。6个月组中因心脏毒性提前停药患者为4%，12个月组中为8%（P<0.0001）。但仅凭Persephone研究不足以作为缩短曲妥珠单抗辅助时长为6个月的证据，该研究入组了接近50%的小肿块以及接近70%的HR+的风险较低患者；而另外二个同样设计的非劣效性Ⅲ期临床试验是阴性结果。而对于接受过新辅助治疗，接受蒽环和紫杉类治疗，或者是HR阴性等这类复发风险较高的患者，曲妥珠单抗辅助治疗1年的疗效还是优于6个月的方案。同时，1年曲妥珠单抗经10年以上的临床随访实其安全性良好，在患者已经使用半年曲妥珠单抗的基础上，继续使用半年曲妥珠单抗是安全的。尽管心脏毒性有所发生率增加，但其毒性可逆且可以进行干预。对于中低危患者，可以考虑减法，但多数试验是减化疗，而不是曲妥珠单抗，如wPH和TC4H等方案可用于这类患者的治疗。因此，目前推荐曲妥珠单抗辅助治疗时长仍为1年。
综上所述，抗HER-2靶向治疗减少患者复发，延长患者生存期，是HER-2阳性的早期乳腺癌患者治疗的基石。曲妥珠单抗联合辅助化疗显著提高患者获益，双靶向辅助治疗的“加法”，“小肿瘤”中减少化疗数量及疗程的“减法”，可进一步均衡获益风险比。曲妥珠单抗时序的优化亟待大型临床研究的进一步探索。我们期待更多的抗HER-2治疗的新药应用到辅助治疗当中，更个性化、更精准的治疗实践于临床，以期造福患者，改善预后。
参考文献
1.Citri A，Yarden Y.EGF-ERBB signalling：towards the systems level［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2006，7（7）：505-516.
2.Press M F，Cordon-Cardo C，Slamon D J.Expression of the HER-2/neu proto-oncogene in normal human adult and fetal tissues［J］.Oncogene，1990，5（7）：953-962.
3.Slamon D J，Clark G M，Wong S G，et al.Human breast cancer：correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene［J］.Science，1987，235（4785）：177-182.
4.Perez E A，Romond E H，Suman V J，et al.Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer：planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831［J］.J Clin Oncol，2014，32（33）：3744-3752.
5.Perez E A，Romond E H，Suman V J，et al.Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer：joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31［J］.J Clin Oncol，2011，29（25）：3366-3373.
6.Slamon D，Eiermann W，Robert N，et al.Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer［J］.N Engl J Med，2011，365（14）：1273-1283.
7.Slamon D J，Eiermann W，Robert N J，et al.Ten year follow-up of BCIRG-006 comparing doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel（AC→T）with doxorubicin plus cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab（AC→TH）with docetaxel，carboplatin and trastuzumab（TCH）in HER2+early breast cancer［J］.CANCER RESEARCH，2016，764.
8.Goldhirsch A，Gelber R D，Piccart-Gebhart M J，et al.2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer（HERA）：an open-label，randomised controlled trial［J］.Lancet，2013，382（9897）：1021-1028.
9.Cameron D，Piccart-Gebhart M J，Gelber R D，et al.11 years’follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer：final analysis of the HERceptin Adjuvant（HERA）trial［J］.Lancet，2017，389（10075）：1195-1205.
10.von Minckwitz G，Procter M，de Azambuja E，et al.Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer［J］.N Engl J Med，2017，377（2）：122-131.
11.Martin M，Holmes F A，Ejlertsen B，et al.Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer（ExteNET）：5-year analysis of a randomised，doubleblind，placebo-controlled，phase 3 trial［J］.Lancet Oncol，2017，18（12）：1688-1700.
12.Tolaney S M，Barry W T，Dang C T，et al.Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative，HER2-positive breast cancer［J］.N Engl J Med，2015，372（2）：134-141.
13.Jones S E，Collea R，Paul D，et al.Adjuvant docetaxel and cyclophosphamide plus trastuzumab in patients with HER2-amplified early stage breast cancer：a single-group，open-label，phase 2 study［J］.Lancet Oncol，2013，14（11）：1121-1128.
14.Perez E A，Suman V J，Davidson N E，et al.Sequential versus concurrent trastuzumab in adjuvant chemotherapy for breast cancer［J］.J Clin Oncol，2011，29（34）：4491-4497.
15.Pivot X，Fumoleau P，Pierga J Y，et al.Superimposable outcomes for sequential and concomitant administration of adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer：Results from the SIGNAL/PHARE prospective cohort［J］.Eur J Cancer，2017，81：151-160.
16.de Azambuja E，Procter M J，van Veldhuisen D J，et al.Trastuzumab-Associated Cardiac Events at 8 Years of Median Follow-Up in the Herceptin Adjuvant Trial（BIG 1-01）［J］.Journal of Clinical Oncology，2014，32（20）：2159-2165.
17.Hiller L，Dunn J A，Loi S，et al.PERSEPHONE：6 versus 12 months（m）of adjuvant trastuzumab in patients（pts）with HER2 positive（+）early breast cancer（EBC）：Randomised phase 3 non-inferiority trial with definitive 4-year（yr）diseasefree survival（DFS）results.http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_217191.html.