晚期乳腺癌诊治进展与挑战
乳腺癌是影响全世界女性健康的主要恶性肿瘤，发病率位居女性恶性肿瘤之首。据GLOBOCAN统计，中国乳腺癌发病率呈持续上升趋势。根据全国肿瘤登记中心的数据，2015年中国乳腺癌发病病例约26.9万例，死亡病例约7.0万例，分别占女性发病和死亡的15%和7%。晚期乳腺癌属于乳腺癌的后期阶段，往往提示患者预后差。但近年来随着乳腺癌治疗药物的陆续研发、治疗方法的逐步改进以及治疗理念的不断更新，晚期乳腺癌的治疗效果明显提高，乳腺癌整体死亡率呈下降趋势。本文就近几年来晚期乳腺癌诊治进展以及目前仍面临的挑战作一综述。
1.晚期乳腺癌临床诊治的复杂性
晚期乳腺癌的临床诊治具有其特有的复杂性，主要源于以下四个方面：
1.1 转移时点的差异性
根据转移时点的不同，可以将晚期乳腺癌分为初诊Ⅳ期、早期复发及晚期复发。3%～8%的乳腺癌患者初诊时已有远处转移。尽管大部分乳腺癌患者会接受辅助治疗，但仍有30%～40%会出现复发和转移，根据5年这个时间截点可进一步分为早期复发和晚期复发。转移时点不同的晚期乳腺癌预后不尽相同，临床诊治也有差别。
1.2 转移部位的广泛性
在转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）中，骨、肺以及胸膜是较常见的转移部位，肝、脑等部位也会发生转移，不同转移部位对应的中位生存时间不尽相同，在半年到3年不等。转移部位的广泛性导致了临床诊治的复杂性。
1.3 分子指标的多变性
由于肿瘤异质性、治疗选择性以及微环境的差异性，导致乳腺癌原发灶和转移灶的分子指标发生改变。2016年发表的一篇综述汇总47个研究、3384个配对的肿瘤原发灶和转移灶表达情况，指出原发灶和转移灶的ER、PR和HER2/neu对应的中位不一致率分别为14%、21%和10%，而且不同转移部位也有差异。分子指标的改变会影响治疗药物的选择和疗效，改变治疗决策及临床结局。
1.4 治疗选择的多样性
比起其他恶性肿瘤，乳腺癌治疗方法更为多样，包括化疗、手术、放疗、靶向治疗和内分泌治疗等。临床实践中以免疫组化分型作为近似分型，把乳腺癌分为管腔A型、管腔B型、三阴型和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）过表达型乳腺癌，不同分型的乳腺癌选择的治疗方法不尽相同。这种治疗选择的多样性造成晚期乳腺癌临床诊疗的复杂性。
2.晚期乳腺癌局部治疗的进展与挑战
2.1 晚期乳腺癌原发灶的局部治疗
目前对晚期乳腺癌是否选择原发灶的局部治疗仍存争议。支持局部治疗的观点认为手术切除原发肿瘤可降低肿瘤相关的免疫抑制，并可减少原发肿瘤到远处的自种植。反对的观点则认为局部治疗会激活肿瘤休眠转移灶，增加循环肿瘤细胞黏附定植，而且手术麻醉会降低免疫反应，促进肿瘤生长。
Fisher等的临床前研究提示局部手术会加快MBC的进展。一些回顾性研究则显示局部手术可以改善MBC患者生存。2013年发表的一项Meta分析纳入了10个研究，总共28 693例患者，发现原发灶手术可以为初诊Ⅳ期患者带来生存获益。但这些研究都是非随机对照临床试验，可能存在选择性偏倚。此外，也有研究提示局部手术并不能改善生存。2006—2011年针对初诊Ⅳ期乳腺癌局部治疗问题的临床研究中，5项得出了阳性结果，提示局部手术可以带来生存获益，但有3项是阴性结果。印度TATA研究结果显示一线化疗敏感的初诊MBC患者接受原发部位手术和腋窝淋巴结清扫术后没有总生存获益。土耳其MF07-01研究是一项Ⅲ期随机对照研究，其早期随访结果提示原发部位手术和腋窝淋巴结清扫术不能延长Ⅳ期乳腺癌总生存期（overall survival，OS）。但其亚组分析发现单灶性骨转移亚组可从手术中获益，多灶性肝/肺转移接受手术则增加死亡风险，尚需长期随访的数据证实。
现有证据未能证明晚期乳腺癌患者进行原发灶手术能改善OS，因此意在提高OS的原发灶手术应慎重、个体化地选择。原发灶引起出血、溃疡、疼痛等可考虑姑息性的手术以缓解症状，提高生活质量。
2.2 晚期乳腺癌转移灶的局部治疗
关于乳腺癌转移灶的局部治疗多为回顾性小样本的研究，结论不一。2011年的一项系统回顾分析了19个研究，共553位乳腺癌肝转移病例，对肝脏转移灶进行局部治疗的中位OS是40个月（15～74个月），中位5年生存率是40%（21%～80%）。近年来也有多个小样本回顾性研究提示乳腺癌肝脏寡转移病灶局部治疗后中位OS为37～53.4个月。主要的预后因素是手术切缘情况、转移灶数目以及无病间期（Disease Free Interval，DFI）。
针对乳腺癌肺转移，有多个小样本研究回顾性地分析了局部治疗后的病例，发现5年生存率为36%～54%。主要的预后因素是DFI、初始肿瘤分期等，并建议将组织学分级和免疫组化分型纳入参考。
ASCO指南推荐局部治疗为乳腺癌脑转移的标准治疗，其中手术适合孤立或者有限（2～4处）病灶，放疗（立体定向放疗或全脑放疗）适用于所有脑转移。NCCN指南则进一步指出对于1～3处脑转移，手术与立体定向放疗治疗效果类似。
ESO-MBC特别工作组建议对于少数的一群MBC患者，具备单发可切除转移灶，手术可能使患者获得长期生存的机会，应充分考虑更为积极的综合治疗措施。
总而言之，对转移性乳腺癌强调系统性全身治疗的同时，提倡适时合理地应用一些局部治疗手段，以期最大限度地缓解症状、延长生存。但局部治疗在晚期乳腺癌中的应用面临许多挑战，目前仍无法识别出适合局部治疗的患者，缺乏明确的预测手段、指南或共识来指导局部治疗在晚期乳腺癌中的应用。未来综合临床特点、病理组织学、免疫组化、基因检测和分型的分析也许可以帮助辨识适合局部治疗的患者，以达到个体化、精准治疗的目的。
3.晚期乳腺癌化学治疗的进展与挑战
1953年以来不断有新的化疗药物被陆续批准用于乳腺癌治疗。目前晚期乳腺癌常用的化疗药物包括：蒽环类（多柔比星、表柔比星、聚乙二醇化脂质体多柔比星）、紫杉类（紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合紫杉醇）、抗代谢药（卡培他滨、吉西他滨）、非紫杉类微管形成抑制剂（长春瑞滨、艾日布林）以及其他有效的药物包括环磷酰胺、顺铂、口服依托泊苷等。近年来乳腺癌各种新药的研发也在如火如荼地进行，不断丰富晚期乳腺癌的化疗选择。我国学者徐兵河教授在2018年ASCO会议上针对“埃博霉素类似物Utidelone（UTD1）治疗晚期乳腺癌的3期临床研究结果”作了口头报告，研究提示UTD1联合卡培他滨较卡培他滨单药可显著改善蒽环类和紫杉类治疗后进展的MBC患者的OS、无进展生存时间（progression-free survival，PFS）和客观缓解率（Objective response rate，ORR）。而且UTD1联合卡培他滨组在安全性方面也有优势，不良反应可控且可逆。这个研究给MBC患者尤其是对蒽环类和紫杉类药物耐药的患者带来了新的治疗选择。白蛋白结合型紫杉醇Abraxane的Ⅲ期CA012研究结果提示：白蛋白结合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇相比，有效率明显提高，肿瘤进展时间明显延长，二线治疗的OS明显延长，而且在安全性方面也有非常大的优势。Abraxane在中国的Ⅱ期临床研究则发现白蛋白紫杉醇（260mg/m2，q3w）的ORR明显优于溶剂型紫杉醇（175mg/m2，q3w），与在欧美患者中观察到的疗效结果一致。虽然Abraxane组比溶剂型紫杉醇组中位PFS长，但无显著统计学意义。
除了化疗药物，化疗的给药模式也在不断革新。Douglas Hanahan在2000年根据动物试验的结果首次提出了“节拍化疗”的理念。节拍化疗是一种低剂量、短间歇的新型化疗方式，可能通过抗肿瘤血管生成、免疫调节或直接作用于肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用，具有不良反应少、治疗耐受性好等特点。2002年，Marco Colleoni等报道了MBC节拍化疗首个临床试验的结果：晚期乳腺癌患者一线口服低剂量环磷酰胺联合甲氨蝶呤节拍化疗，PFS可达21个月。自此，节拍化疗相关的各项临床试验层出不穷。已有研究表明卡培他滨单药节拍化疗对治疗晚期乳腺癌、长春瑞滨单药节拍化疗对治疗老年晚期乳腺癌患者均显示出良好的疗效和耐受性。近年的研究提示卡培他滨联合长春瑞滨口服节拍化疗能达到5.6～10.5个月的PFS，但缺乏生存获益的数据。2018年Wildiers H等发表在Lancet Oncol上的研究表明：对于HER2阳性老年MBC患者，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合或不联合节拍口服环磷酰胺的6个月无进展生存率分别是73.4%和46.2%，中位PFS为12.7个月和5.6个月，均有显著的统计学差异。说明对于老年体弱的HER2阳性MBC患者，双重抗HER2治疗联合节拍化疗比单纯双重抗HER2治疗效果好，且安全性可耐受。虽然目前研究成果喜人，但节拍化疗领域仍存在一些关键问题：①如何寻找适于节拍化疗的药物并且探究最佳的节拍剂量？②是否有生物标志物可以预测节拍化疗的疗效？③节拍化疗如何与靶向治疗或者免疫治疗进行联合？尚有待后续研究对此进行解答。
4.晚期乳腺癌内分泌治疗的进展与挑战
约70%的乳腺癌表达雌激素受体和/或孕激素受体，被称为激素受体（hormone receptor，HR）阳性的乳腺癌。对于HR阳性的晚期乳腺癌而言，内分泌治疗是非常重要的治疗方式。
4.1 单药内分泌治疗
既往多个临床研究表明：对于HR阳性、HER2阴性MBC一线内分泌单药的临床获益：氟维司群（fulvestrant，FUL）>芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）>他莫昔芬（tamoxifen，TAM）。其中FALCON研究的结果表明：既往未用过内分泌治疗的患者，晚期内分泌初始治疗使用500mg FUL的疗效优于第三代AI。特别是对于无内脏转移亚组，使用FUL中位PFS可达22.3个月，而使用AI的中位PFS只有13.8个月，奠定了FUL作为晚期乳腺癌最优内分泌治疗单药的地位。
4.2 内分泌联合靶向治疗
细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制剂和m-TOR抑制剂各项临床研究近年来喜报频传，HR阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌治疗领域迈入了内分泌联合靶向治疗的时代。
目前FDA批准用于晚期乳腺癌的CDK4/6的药物包括Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib。PALOMA-2、MONALEESA-2等研究的结果表明：对于非AI耐药的MBC患者，一线治疗在AI基础上联合CDK4/6抑制剂可使中位PFS从14～16个月延长至24～25个月。而对于既往AI耐药的MBC患者，PALOMA-3研究提示Palbociclib联合FUL较单药FUL可显著延长PFS（9.5个月vs 4.6个月）。MONARCH-2研究则发现Abemaciclib+FUL的中位PFS显著长于FUL单药（16.4个月vs 9.3个月）。MONALEESA-3研究则不同，它同时纳入了内分泌初治或接受过一线内分泌治疗后的患者，结果显示Ribociclib+FUL的中位PFS显著长于FUL（20.5个月vs 12.8个月），而且在一线治疗亚组，FUL单药PFS也可达18个月，印证了FUL最优单药的地位。MONALEESA-7研究是首个将CDK4/6抑制剂应用于绝经前/围绝经期HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的大型临床试验，其结果提示使用Ribociclib+TAM/非甾体类AI+OFS治疗中位PFS可达23.8个月，而安慰剂+TAM/非甾体类AI+OFS治疗中位PFS只有13.0个月，Ribociclib可能成为绝经前及围绝经期MBC患者新的治疗选择。CDK4/6抑制剂在绝经前MBC患者内分泌治疗中的疗效初露锋芒。
目前指南推荐的含mTOR抑制剂的晚期乳腺癌治疗方案为依西美坦联合依维莫司，主要基于BOLERO-2研究的结果。它入组的是既往非甾体类AI治疗失败的患者，结果提示依西美坦联合依维莫司组较单用依西美坦组中位PFS显著延长（6.9个月vs 2.8个月）。TAMRAD研究则证实了TAM联合依维莫司的疗效。PrECOG 0102研究是氟维司群联合依维莫司或安慰剂治疗既往AI治疗耐药的绝经后HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的随机、双盲、Ⅱ期研究，其结果表明FUL联合依维莫司组的中位PFS显著长于FUL联合安慰剂组（10.4个月vs 5.1个月）。同样地，MANTA研究也发现FUL+EVE的PFS显著优于FUL单药（12.3个月vs 5.4个月）。
氟维司群作为最优内分泌单药，是目前晚期一线的标准治疗。而且内分泌药物联合CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂等靶向治疗已成为HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌内分泌治疗的新标准。在选择联合的内分泌药物时，氟维司群作为最优内分泌单药，是联合治疗的最佳拍档。在靶向联合内分泌治疗大放异彩的同时，这个领域还有一些关键问题需要进一步的研究加以解决：①CDK4/6抑制剂安全性问题：相比FUL，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的各级不良事件发生率较高；②CDK4/6抑制剂目前并未获得OS获益的数据；③目前HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌一线和二线最优的治疗方案是什么？FUL或CDK4/6抑制剂治疗进展后二线治疗如何选择？
5.晚期乳腺癌抗HER2治疗的进展与挑战
基于H0648g和M77001等研究的结果，目前HER2阳性乳腺癌晚期一线治疗的首选是以曲妥珠单抗（Trastuzumab）为基础的治疗。CLEOPATRA研究结果显示HER2阳性MBC一线治疗使用多西他赛联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗组的中位PFS较多西他赛联合曲妥珠单抗组明显延长（18.5个月vs 12.4个月），奠定了紫杉类药物联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的地位。
基于EMILIA研究的结果，目前国际标准二线治疗的方案是T-DM1。该研究证实T-DM1治疗组较卡培他滨+拉帕替尼治疗组有显著的PFS和OS获益。HERITAGE研究比较了曲妥珠单抗赫赛汀及其生物类似药MYL-1401O治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性，发现MYL-1401O+紫杉组与赫赛汀+紫杉组的疗效和安全性相当，但MYL-1401O价格更低，可使更多患者受益。2017年ASCO上报道的ALTERNATIVE研究提示二线治疗时对HER-2阳性、HR阳性患者使用双重抗HER2治疗即曲妥珠单抗+拉帕替尼联合AI较单药曲妥珠单抗联合AI有PFS的获益（11.0个月vs 5.7个月），可见对不愿意接受化疗的患者，曲妥珠单抗+拉帕替尼+AI不失为一种有效且耐受性好的治疗选择。
近年来抗HER2治疗领域新药不断涌现，特别是HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor，TKI），主要包括来那替尼（Neratinib）、Tucatinib（ONT-380）、吡咯替尼（Pyrotinib）。基于来那替尼的Ⅰ/Ⅱ期临床试验的良好结果，关于来那替尼应用于HER2阳性MBC的Ⅲ期临床研究NALA研究也已完成入组，其结果让人期待。临床前研究显示Tucatinib活性代谢产物可通过血脑屏障，对脑内病变疗效较好，其Ⅱ期临床研究HER2CLIMB研究正在进行中。吡咯替尼是我国原研药，Ⅰ期临床研究的结果显示吡咯替尼耐受性良好且对HER2阳性MBC具有一定的抗肿瘤作用。徐兵河教授在2017年的SABCS上也展示了吡咯替尼Ⅱ期临床研究的结果：吡咯替尼组的中位PFS达到18.1个月，显著优于拉帕替尼组的7.0个月，而且这种获益与既往是否使用过曲妥珠单抗无关。其Ⅲ期临床研究正在进行中，让我们拭目以待。
虽然硕果颇丰，但抗HER2靶向治疗领域仍面临艰巨的挑战。目前抗HER2治疗耐药的难题尚未攻克。此外，抗HER2靶向药物与其他靶向药物、免疫治疗药物的联合治疗效果值得进一步探索。
6.晚期乳腺癌其他靶向治疗的进展与挑战
PARP抑制剂是针对PARP基因的靶向药。基于Olaparib的Ⅲ期临床研究OlympiAD的结果，2018年初PARP抑制剂奥拉帕尼（Olaparib）已获得FDA批准用于乳腺癌。该研究中期分析结果显示对于HER2阴性、携带胚系BRCA突变的MBC患者，Olaparib组相比医生选择的标准化疗组，PFS显著延长（7.0个月vs 4.0个月），疾病进展风险显著降低42%，客观缓解率也明显增加（59.9% vs 28.8%）。NCCN指南也随后将PARP抑制剂纳入复发/转移性乳腺癌患者的治疗推荐。2018年ASCO大会上，OlympiAD研究中不同亚组的分析结果以及Olaparib治疗相关生存质量调查再度引起关注。这两项补充研究发现在不同内脏转移部位的亚组中Olaparib组的ORR明显优于化疗组，且Olaparib组患者在疲乏、疼痛、恶心/呕吐、呼吸困难、失眠、食欲丧失、便秘和腹泻等方面的表现优于化疗组，进一步巩固了PARP抑制剂在晚期乳腺癌治疗中的地位。目前多种PARP抑制剂相关的临床研究正在开展。Talazoparib的Ⅲ期研究（EMBRACA研究）也在2017年SABCS大会报道了与OlympiAD相似的阳性结果。
未来PARP抑制剂的挑战主要在于：①如何实现标准的BRCA检测；②PARP抑制剂如何与化疗药物联合；③对于体细胞突变患者的临床价值；④PARP抑制剂联合其他靶向或免疫治疗的疗效。
7.晚期乳腺癌免疫治疗的进展与挑战
目前乳腺癌免疫治疗相关研究主要集中在三阴型乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC），以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗已在晚期乳腺癌中崭露头角。
中山大学肿瘤防治中心的研究数据表明：三阴型乳腺癌PD-L1表达较高且预后较差，PD-L1表达是乳腺癌的预后不良指标。KEYNOTE-012是人源化抗PD-1抗体Pembrolizumab（MK-3475）的Ⅰb期研究，它首次证明PD-1单抗单药治疗晚期TNBC的有效性。2017年ESMO报道的KEYNOTE-086是关于Pembrolizumab的Ⅱ期临床研究，其结果提示：对TNBC患者依据H&E染色标本评估的肿瘤间质内浸润性淋巴细胞（stroma tumor infiltrating lymphocytes，sTIL）水平在不同的研究队列、时间及活检部位显著不同。sTIL水平与PD-L1癌症临床分期及最终病理分期（CPS）具有显著的正相关性。sTIL水平与Pembrolizumab单药治疗转移性TNBC达到缓解显著相关，尤其在一线治疗时。sTIL水平、LDH及研究队列是Pembrolizumab单药治疗达到缓解的独立预测性因素。sTIL水平可以识别出有更大机会通过Pembrolizumab治疗达到缓解的患者。Atezolizumab是一种抗PD-L1单克隆抗体，Ⅰa期临床试验发现PD-L1阳性的转移性TNBC患者使用Atezolizumab，ORR约为10%，中位OS仅为9.3个月。2015年SABCS上公布的Ⅰb期临床试验GP28328研究结果显示，对于既往≤3线治疗的PD-L1阳性的转移性TNBC患者，Atezolizumab联合紫杉醇治疗的总ORR为42%。而PD-L1抗体联合白蛋白紫杉醇对比单用白蛋白紫杉醇治疗晚期TNBC的Ⅲ期临床研究结果也值得期待。由此可见适当地将免疫治疗与化疗联合可能较单一疗法疗效更好，这颠覆了以往认为免疫治疗难以与化疗联合应用的传统观念。鉴于免疫检查点抑制剂在其他肿瘤中让人惊喜的表现，未来关于乳腺癌免疫治疗的研究方向不应局限于TNBC。Ⅲ期NRGBR004研究将对HER2阳性MBC患者一线使用紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合或不联合Pembrolizumab治疗进行比较。二线治疗领域，Ⅱ期KATE2研究将在曲妥珠单抗治疗后的HER-2阳性乳腺癌患者中评估T-DM1联合或不联合Atezolizumab的安全性和有效性。结果让我们拭目以待。
乳腺癌疫苗的研究也小有成就，2016年ASCO报道了一项OPT-822/OPT-821主动免疫治疗转移性乳腺癌的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，结果显示PFS和OS均无显著差异，但发现治疗期间Globo H对OPT-822/OPT-821产生特异性IgG反应的患者PFS和OS均有显著改善而且耐受性良好，根据这个亚组的数据也设计了Ⅲ期临床试验。
目前免疫治疗的焦点问题在于：PD-1/PD-L1抗体对乳腺癌整体人群疗效较差，如何选择免疫治疗的优势人群？免疫治疗如何与其他药物联合治疗？近来免疫治疗相关的研究结果非常鼓舞人心，我们有信心这些问题将随着研究结果的陆续揭晓得到解答。
总体来说，近年来晚期乳腺癌的临床诊治取得了一系列的进展，分型治疗、综合治疗、维持治疗、全程管理等治疗策略的不断进步显著改善了晚期乳腺癌的临床诊治效果。但由于晚期乳腺癌临床诊治特有的复杂性，使其仍然面临众多的挑战，尚有待于更多基础、转化及临床研究来进一步改善晚期乳腺癌的预后，使乳腺癌真正成为可管、可控的慢性疾病。
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