靶向时代乳腺癌化疗地位和优化管理
乳腺癌是中国女性最常见的癌症，虽然目前中国乳腺癌发病率低，但是从90年代以来，中国的乳腺癌发病率增长速度是全球的两倍多，城市地区尤为显著。目前每年中国乳腺癌新发数量和死亡数量分别占全世界的12.2%和9.6%。如果这一趋势保持不变，到2021年，中国乳腺癌患者将高达250万，发病率将从不到60例/10万女性（年龄在55岁到69岁之间）增加到超过100例/10万女性，乳腺癌对中国女性的威胁不容忽视［1］。
现代乳腺癌的治疗是从外科手术开始的，20世纪60年代人们开始了化疗药物在乳腺癌治疗中的探索，乳腺癌患者的总体生存因此得到了极大改善。2001年5月，第一个靶向治疗药物甲磺酸伊马替尼片获批用于治疗晚期费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病，标志着肿瘤的治疗从前基因组的细胞毒药物治疗时代过渡到后基因组的靶向治疗新时代。乳腺癌作为较早开展靶向治疗的瘤种，以曲妥珠单抗为代表的HER2抑制剂为HER2阳性乳腺癌患者的生存带来了巨大的改善。近几年来，更多的临床试验证实了CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂等靶向药物在HR阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌治疗中的价值，为广大乳腺癌患者带来了康复的希望。我们越来越真实感受到乳腺癌的治疗正在迈入靶向时代。
靶向治疗的优势在于它可以在细胞分子水平上特异性地选择结合位点，干扰肿瘤细胞的生长，将其置于死地而不会波及周围的正常细胞。但这个优势是一把双刃剑，恶性肿瘤细胞，特别是乳腺癌细胞具有较强的异质性，即便是同一分子亚型，其致病突变也是千差万别，靶向药物难以保证对不同个体乳腺癌患者的有效性。NeoSphere研究同样证实曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的双靶方案pCR率显著低于单靶向加化疗的方案。因此在靶向时代，化疗依然在乳腺癌的治疗中占据重要的地位。近些年来，一些研究在进行优化传统化疗方案的探索，希望能够进一步改善乳腺癌患者治疗效果，同时最大限度降低化疗给患者带来生活质量影响。
1 Luminal型乳腺癌的化疗优化选择
Luminal型乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占乳腺癌的70%。对于HR+HER-的早期乳腺癌患者，是否需要进行化疗一直是临床争论的焦点。在TAILORx研究中发现，对于HR阳性、HER2阴性、淋巴结阴性、Oncotype DX检测复发评分（RS）≤10的乳腺癌患者，单纯依靠内分泌治疗，93.8%可以实现5年无浸润性疾病生存，98.7%可以实现5年无复发生存，98.0%可以实现5年生存［3］。TransATAC研究发现，同样是复发评分（RS）低危的患者，淋巴结阴性的患者和淋巴结阳性的患者预后显著不同，而且随着阳性淋巴结数目的增加，患者的复发转移风险明显升高［4］。我们应该认识到多基因检测技术的进步确实可以为临床医生的最终决策提供可靠的依据，但目前多基因检测的适用范围主要是淋巴结阴性的患者，对于淋巴结阳性特别是超过3枚淋巴结转移的临床高风险患者，仍然应进行化疗。另外Oncotype DX、MammaPrint等相对成熟的多基因检测方法在国内都存在可及性及人群差异的问题，而国内的相关检测尚缺乏充分的循证医学证据，临床医生面对此类检测结果，需要更加谨慎。
关于该亚型人群适用的化疗方案的问题，CALGB 9344研究告诉我们：ER阳性且HER-2阴性的患者，尤其是Luminal A型患者，并没有从更高级别的化疗方案中获益。DBCG77B研究［5］入组肿瘤>5cm或淋巴结阳性绝经前高危乳腺癌患者，所有患者均未给予内分泌治疗及靶向治疗，结果显示接受环磷酰胺为基础的化疗的人群相比未化疗人群有明显的生存获益，但按其分子分型进行分析后发现Luminal A型（ER阳性、PR>20%且Ki67≤13%）这部分患者进行化疗与否并不改善DFS［6］。
总体看来，绝大部分Luminal A型患者仅进行内分泌治疗就已足够，超过3枚阳性淋巴结的高危患者应进行化疗，而AC-T是其优选方案。至于1～3个阳性淋巴结患者的治疗抉择还有待于RxPONDER研究的结果，而目前予以化疗是合理选择：TC、AC、AC-T等都是可以选择的方案。而对于Luminal B型（HER2阴性）乳腺癌患者，绝大部分患者需要化疗，AC-T是优选方案。
2 HER2阳性型乳腺癌的化疗优化选择
HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌的20%，曾经是预后差、易复发的亚型，但随着以曲妥珠单抗为代表的抗HER2靶向药物的出现，大大改善了这一部分患者的生存。2006年美国FDA及欧洲药品管理局批准了曲妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗，亦是早期乳腺癌治疗进入靶向时代的标志性事件。随着帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼等更多的靶向药物的出现，人们开始了双靶方案在乳腺癌治疗中的探索，NeoSphere、NeoALTTO［7］研究证实了双靶在新辅助治疗中的优势，CLEOPATRA［8］研究证实了双靶在晚期乳腺癌中的价值，2017年公布的APHINITY及ExteNET研究分别证实了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶向方案及曲妥珠单抗+来那替尼的双靶向方案在早期乳腺癌中的价值［9，10］。
靶向药物不断带来惊喜，但化疗仍然是HER2阳性乳腺癌的基石。CLEOPATRA研究证实在晚期乳腺癌患者中，即便曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的双靶方案，其缓解率仍低于曲妥珠单抗加多西他赛方案的缓解率［8］。NeoSphere研究的结果显示，曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的双靶向方案，也仅仅能够达到18%的pCR率，而曲妥珠单抗加多西他赛的单靶加化疗方案可以达到31%的pCR率，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗加多西他赛的双靶加化疗方案可以达到49%的pCR率［2］。因为曲妥珠单抗存在心脏毒性的问题，所以通常不建议其与同样存在心脏毒性的蒽环类药物同时联合使用，既往的临床试验更多的选择与紫杉类药物的联合。BCIRG 006研究纳入3000余名腋窝淋巴结阳性或淋巴结阴性的高危HER2阳性乳癌患者，随机分配进入AC-T方案、AC-TH方案、TCH方案（多西他赛/卡铂/曲妥珠单抗（q3w×6）），后继续使用曲妥珠单抗满1年［11］。2015年的圣安东尼奥乳腺癌会议公布了该研究十年随访结果：对比AC-T的对照组，AC-TH组的无病生存（DFS） 的HR为0.70（95%CI：0.60～0.83；P<0.001）；TCH组DFS的HR为0.76（95%CI：0.65～0.90；P<0.001）。可以看出，AC-TH和TCH两组患者之间DFS的获益非常接近，DFS发生率在数值上相差1.6%。同样，在OS方面，观察到含曲妥珠单抗方案的显著获益，AC-TH组HR为0.64（95%CI：0.52～0.79；P<0.001），TCH组HR为0.76（95%CI：0.62～0.93，P=0.0081）。OS发生率在数值上两组相差2.6%。而在安全性方面，TCH组充血性心力衰竭（CHF）这一有症状的心脏不良事件发生率仅有AC-TH组的1/5：发生率为0.4%（TCH组）对比2.0%（TCH组），P=0.0005；甚至低于对照组AC-T的CHF发生率（0.8%）。而关于左心室射血分数（LVEF）降低≥10%这一无症状心脏不良事件，TCH组的事件数不到AC-TH组的一半（97 vs，206，P<0.0001）。综合来看，AC-TH和TCH组患者DFS的获益趋于一致，而TCH组相对于含蒽环的AC-TH组，所有心脏不良事件大幅减少，因此TCH是一个有效且更加安全的方案［12］。
对于HER2阳性小肿瘤的患者，研究者们开始了一系列的降阶梯减法治疗的尝试。APT研究是一项Ⅱ期单臂研究，入组了406例HER2阳性、淋巴结阴性、最大径≤3cm（91%的患者肿物最大径≤2cm）的女性乳腺癌患者，给予单周紫杉醇联合曲妥珠单抗靶向治疗1年，结果发现3年DFS、OS率高达98.5%、99.7%，5年DFS、OS率高达96.3%、98.7%，7年DFS、OS率为93.3%、95.0%［13］。另一项Ⅱ期单臂研究中，入组493例早期、可手术、HER2过表达的乳腺癌患者，其中67.1%的患者肿块最大径≤2cm，所有患者接受TC+H方案辅助治疗（多西他赛75mg/m2、环磷酰胺600mg/m2，q3w×4周期；同时曲妥珠单抗D1，负荷剂量4mg/kg，D1，8，15化疗期间维持剂量2mg/kg，继以6mg/kg q3w×1年）。主要终点为2年DFS（TOP2A扩增的和TOP2A未扩增的分开分析）。中位随访36.1个月，研究结果显示2年DFS为97.8%，2年OS为99.2%；3年DFS为96.9%，3年OS为98.7%，其DFS及OS不受TOP2A是否扩增影响［14］。
3 三阴性乳腺癌的化疗优化选择
三阴性乳腺癌亚型的预后较差，因为ER和HER2均为阴性，无法从内分泌治疗和抗HER2靶向治疗中获益，所以化疗是提高疗效，改善预后的唯一方法。在辅助化疗中，现有的大量研究显示，含有蒽环类及紫杉类的方案是主要治疗方案。在各大指南里，包括：St.Gallen共识、NCCN指南都把含有蒽环和紫杉类的方案作为三阴性乳腺癌术后辅助治疗的主要方案。与其他亚型乳腺癌化疗做减法不同，三阴性乳腺癌更多地在进行化疗加法的尝试。这种尝试包括剂量强度的增加，也包括药物种类的增加。ECOG1199研究入组了4950例淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌患者，中位随访12.1年的结果显示，在探索性亚组分析中，单周紫杉醇方案治疗组的DFS及OS分别为69.0%和75.1%，显著优于三周紫杉醇、单周多西他赛及三周多西他赛方案组。但因为这并非是预定义的亚组，其结果并不具有确证性，只能为后续研究提供参考［15，16］。另一个加法是关于铂类及卡培他滨的加入是否能够增加获益。近年来多项临床研究表明，铂类可以显著改善三阴性乳腺癌患者的预后，但这些研究都是局限于新辅助治疗和晚期乳腺癌治疗领域。TNT试验入组复发性局部晚期或者转移性三阴性乳腺癌患者376例，进行卡铂和多西他赛的对比试验。在总人群中两组的治疗反应率没有显著差异（ORR，卡铂组31.4% vs多西他赛组34.0%，P = 0.66），但是在BRCA1/2突变亚组（ORR，卡铂组68% vs多西他赛组33%，；P= 0.01）［17］。GeparSixto研究入组2～3期TNBC或者HER-2阳性的乳腺癌患者595例，每周进行紫杉醇和阿霉素脂质体和有或无卡铂治疗，所有的三阴性乳腺癌患者进行贝伐珠单抗治疗。有卡铂治疗的TNBC亚组的病理完全缓解率从37%提高到53%，卡铂对无BRCA1/2突变的治疗效果更好。有卡铂治疗的三阴性乳腺癌的无病生存期率为85.8%，无卡铂治疗的无病生存期为76.1%（危险比为0.56；p=0.0350）［18］。2018年发表的BrighTNess研究入组共634例临床Ⅱ～Ⅲ期三阴性乳腺癌。患者按照2∶1∶1的比例随机分配至3个治疗组，三组分别为316例、组160例和158例。第一阶段治疗：紫杉醇（每周静脉注射80mg/m2，共给药12次）+卡铂（曲线下面积6mg/ml/分，每3周静脉注射一次，共4个周期）+维利帕尼（口服50mg，每天两次）（A组）；紫杉醇+卡铂+维利帕尼的安慰剂（每天两次）（B组）；紫杉醇+卡铂的安慰剂（每3周给药一次，共4个周期）+维利帕尼的安慰剂（C组）。第一阶段治疗结束后，所有患者进入第二阶段治疗，方案为每2～3周多柔比星和环磷酰胺给药一次，共4周期。主要研究终点为由病理学家评估的病理完全缓解率。共有309例患者（49%）达到病理学完全缓解。A组的病理学完全缓解率相比于C组比例显著提高［168/316（53%）vs 49/158（31%）；P<0.001］；与B组患者的病理学完全缓解率无显著差异［168/316（53%）vs 92/160（58%）；P=0.357］［19］。鉴于此研究与既往研究结果的一致性，将卡铂纳入到Ⅱ-Ⅲ期三阴性乳腺癌患者的标准新辅助化疗方案中是有必要的，但对于患者辅助治疗及生存的价值还有待进一步研究的证实。关于卡培他滨在三阴性乳腺癌中的价值，一项来自日本和韩国的JBCRG04（CREATE-X）研究提供了一些证据。该研究探索卡培他滨用于术前新辅助化疗未达pCR患者的强化治疗的疗效与安全性。中位随访5年的结果显示，对于新辅助治疗未达pCR的淋巴结阳性HER2阴性早期乳腺癌患者，术后给予卡培他滨6～8个周期加强辅助治疗，能显著提高5年DFS（74.1% vs.67.6%，HR=0.70，P=0.01）与OS（89.2% vs.83.6%，HR=0.59，P=0.01）。亚组分析显示，卡培他滨显著改善三阴性乳腺癌患者的DFS HR为0.58（95%CI：0.39～0.87）［20］。PARPI的作用被OlympiAD研究予以证实，该研究纳入了302例BRCA突变的HER2阴性晚期乳腺癌患者，比较奥拉帕尼和临床医师选择的标准化疗方案（TPC）的疗效和安全性差异。患者以2∶1的比例随机分组，奥拉帕尼（300mg bid）组205例，TPC（卡培他滨、长春瑞滨或艾瑞布林）化疗组97例。研究结果显示，奥拉帕尼用于BRCA突变的晚期乳腺癌患者相较于化疗将PFS从4.2个月延长至7.0个月，显著降低42%疾病进展风险。奥拉帕尼耐受性良好，队列中只有不到5%的患者因为药物毒性停止治疗［21］。目前其在早期乳腺癌患者中进行的研究仍在进行当中，期待其结果的公布。
三阴性乳腺癌患者的化疗，应选择紫杉类、蒽环类为基础的化疗方案。铂类、卡培他滨、PARPI的应用对部分三阴性乳腺癌患者也可带来生存获益。紫杉醇单周方案在三阴性乳腺癌人群有一定优势，但还需进一步的大型前瞻性研究结果予以验证。
综上所述，尽管面临靶向药物及内分泌药物的挑战，但化疗在乳腺癌治疗中的地位依然不可动摇。各亚型乳腺癌广大临床工作者更应该着眼于对化疗方案的优化，包括对不同风险的患者予以个体化的化疗方案，在保证患者获得良好预后的前提下，尽量降低化疗药物所带来的不良反应。
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