2018年中国临床肿瘤学会乳腺癌治疗指南更新要点
中国临床肿瘤学会（CSCO）《乳腺癌诊疗指南》是一部立足于循证医学证据和精准医学基本原则，结合国内外医疗前沿进展，同时兼顾中国的医疗现状和资源可及性的临床诊疗指南。科学性与实践性为指南的两大考量原则，每一个临床问题的诊治建议分为基本策略和可选策略两部分。基本策略属于可及性好的普适性诊治措施，肿瘤治疗价值相对稳定；可选策略多属于已有高级别证据，但可及性差或效价比超出国人承受能力的药物或治疗措施。为更好完成2018年版指南更新工作，本文就过去1年中乳腺癌领域的重要研究进展分析讨论，供专家委员会更新指南参考。
一、新辅助治疗
新辅助治疗是早期乳腺癌综合治疗的重要组成部分，其临床意义毋庸置疑，在不影响生存获益的基础上可提高保乳手术率，改善患者的生活质量，同时也可作为认识肿瘤生物学特征、评估治疗方案疗效的平台。
（一）抗HER2双靶联合新辅助治疗
近年来新辅助治疗进行了颇多探索，在新辅助策略中更多的设计是“加法”，通过增加化疗药物、抗血管靶向药物，以及抗HER2双靶向药物的联合，以期进一步提高病理完全缓解率（pCR），衍生更大的生存获益。在众多加法中，循证证据较为充分的即为抗HER2双靶联合应用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗。NeoSphere研究［1］证实“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”双靶组获得的pCR率较单靶组显著提高，奠定了抗HER2双靶在新辅助治疗中的地位，借此获得美国FDA的加速批准作为新辅助治疗用于高风险的HER2阳性早期乳腺癌。TRYPHAENA研究［2］中抗HER2双靶“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”联合化疗的pCR率可达60%左右。研究显示仅2.7%的患者发生了有症状的左心室收缩功能不全（LVSD），提示双靶治疗心脏安全性良好。抗HER2靶向药拉帕替尼在新辅助治疗中却道路坎坷，拉帕替尼与曲妥珠单抗的联合在NeoALTTO研究中取得阳性结果［3］，显著提高新辅助治疗的pCR率；但CALGB 40601及NSABP B-41试验显示，两者联合的pCR率虽较单用曲妥珠单抗有所提高，但差异无统计学意义［3］。
（二）新辅助内分泌治疗优势人群的筛选
目前对于激素受体（HR）阳性乳腺癌患者的新辅助治疗决策，通常依据雌激素受体（ER）、Ki67等指标。ER高表达、Ki67低增殖预示较好的新辅助内分泌疗效，新辅助治疗后Ki67表达变化也是评估内分泌治疗有效性的指标［4］。新辅助内分泌预后指数PEPI综合分析新辅助内分泌治疗后的多个指标，如肿瘤大小、淋巴结状态、ER表达、Ki67水平等，PEPI为0分的患者预后好，内分泌治疗敏感，化疗不敏感［4］。但PEPI实为治疗后检测指标，并不是严格意义上的新辅助疗效预测指标。
除了临床病理学指标外，多基因评分系统也被引入新辅助内分泌的疗效预测。例如Oncotype Dx，一项日本研究［5］显示低RS评分的患者新辅助内分泌治疗的临床缓解率（CRR）显著高于高RS评分组，更易从新辅助内分泌治疗中获益，同时低RS评分的患者经新辅助内分泌治疗后超过90%的患者可以接受保乳手术，远高于高RS评分组。另一项多中心研究［6］显示新辅助内分泌治疗后低风险组（RS<11）保乳手术率为75%，中风险组（11～25）保乳手术率为72%。2017年SABCS会议报道了EndoPredict在新辅助内分泌治疗中的预测作用，该研究为ABCSG 34的回顾性分析［7］，在接受6个月来曲唑（LTZ）新辅助治疗的患者中，EndoPredict以5分为界将患者分为EP高危和EP低危。27.3%的EP低危与7.7%的EP高危患者LTZ治疗后达到手术时残留肿瘤负荷（RCB）0/I，分析显示EndoPredict是RCB0/I较好的预测指标，EP评分越低，新辅助内分泌治疗疗效越好。
上述研究均展示了多基因检测系统在筛选新辅助内分泌治疗适宜人群中的作用，但研究多存在样本量少，随访时间短等局限性，对于此类研究的解读应慎重，多基因检测目前尚不足以成为新辅助内分泌疗效预测的标准。
二、辅助治疗
辅助治疗的目的在于巩固局部治疗的效果，降低疾病复发风险，提高治愈率。近年来局部治疗如手术、放疗日趋精简，原因在于其后辅助治疗的保驾护航。通过延长内分泌药物的时限、增加靶向药物的种类进一步强化辅助治疗的疗效，以期达到无病生存期（DFS），甚至总生存期（OS）的最大获益。
（一）抗HER2双靶辅助治疗
对于HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗，目前曲妥珠单抗1年是标准，然而即使使用曲妥珠单抗治疗，仍有将近1/5的患者会出现复发。我们仍需追求更高疗效的抗HER2辅助治疗。随着抗HER2靶向药物的迭代升级，双靶向应用成为可能。得益于抗HER2双靶在晚期以及新辅助治疗中的鼓舞，抗HER2双靶在辅助模型中也进行了一些探索。虽然ALTTO研究拉帕替尼中遭遇滑铁卢［8］，但来那替尼、帕妥珠单抗在辅助领域均得到了阳性结果，为抗HER2双靶辅助治疗时代拉开了序幕。
APHINITY研究［9］的早期分析结果达到了预设的终点，相较于曲妥珠单抗对照组，双靶（曲妥珠联合帕妥珠单抗）联合化疗的无浸润性疾病生存（iDFS）率显著提高，复发/死亡风险下降19%。目前随访时间较短，未来的数据值得期待。不良反应方面，双靶组较曲妥珠单抗对照组明显增加的不良反应为腹泻（9.8% 3.7%）。另一项获得阳性结果的辅助双靶抗HER2研究为ExteNET［10］，在1年标准曲妥珠单抗后增加1年来那替尼治疗，来那替尼组3年iDFS显著提高。两项研究iDFS的绝对获益分别为0.9%、2.3%，在曲妥珠单抗强劲辅助疗效的基础上进一步达此量变已实属不易，但更多的靶向治疗意味着更高的毒副反应及更重的经济负担，临床应用时应综合权衡疗效、毒性、经济三方面因素。
基于较少的绝对获益数据，增加靶向治疗带来的可能更多是“陪靶”人群，而非获益人群，对于高危人群的界定可能是下一步研究的重点。淋巴结阳性，HR阴性的患者获益可能较大，是潜在的应用人群。对于此部分患者，在适当条件下可尝试使用双靶抗HER2治疗。
（二）内分泌延长治疗的策略
HR阳性的乳腺癌患者5年后仍存在复发风险，除外明确的低危患者，国外指南均有延长辅助内分泌治疗的推荐。
ATLAS和aTTom研究共同证实，三苯氧胺（TAM）治疗10年较5年可降低乳腺癌远期复发率［11］。MA.17、NSABP B-33、ABCSG 6a研究的前序辅助治疗均为5年TAM，尽管MA.17、NSABP B-33中有安慰剂组的患者交叉至芳香化酶抑制剂（AI）试验组，但三项研究均证实5年TAM后继续3-5年AI可降低复发风险［11］。因此，初始5年TAM治疗后的患者，若存在高危因素，如淋巴结阳性、G3等，可延长内分泌治疗至满10年；绝经前患者继续TAM治疗5年，绝经患者可序贯使用5年AI。
MA.17R将既往接受过4.5～6年AI治疗的乳腺癌患者，随机给予5年LTZ或安慰剂治疗。中位随访6.3年结果显示［11］，LTZ组较安慰剂组显著降低DFS事件和对侧乳腺癌事件。NSABP B-42研究［11］中患者初始辅助治疗为5年AI或TAM序贯AI共5年，随机分入5年LTZ或安慰剂组。中位随访6.9年，延长AI组较对照组DFS事件发生率降低了3.4%（P=0.048），但未达到研究设定的有效P=0.0418，差异无统计学意义。次要观察终点乳腺癌无病间期、乳腺癌远处复发率在两组之间有显著差异。2017年SABCS上公布的ABCSG-16 ［12］在完成初始4～6年辅助内分泌治疗的HR阳性患者中，比较后续延长5年或2年阿那曲唑治疗的疗效和安全性，初始辅助治疗包括AI以及TAM序贯AI方案。中位随访时间106.2个月时，两组患者DFS差异无统计学意义。IDEAL研究［11］设计与此类似，主要终点DFS也为阴性，但是5年AI较2年AI可显著减少第二乳腺癌的发生。SOLE研究显示，在完成4～6年辅助内分泌治疗的HR阳性患者中，间歇使用LTZ与连续使用LTZ相比，并不能改善DFS。综上，初始含AI辅助治疗5年后，继续延长AI治疗的远期生存获益仍不明确，不同的研究结果不一，如何界定适合延长内分泌治疗的人群成为关键。St.Gallen共识［13］中提出由临床病理特征和多基因检测系统评估风险，若存在以下危险因素，可综合治疗敏感性及耐受性考虑延长治疗：ER/PgR低表达，肿瘤负荷大（T1c以上，淋巴结阳性），中-高增殖，中-高级别，中-高基因组风险。
目前尚无完成5年卵巢功能抑制（OFS）+AI或TAM后延长内分泌治疗的数据，但初始进行OFS的患者多属于中-高复发风险患者，基于延长内分泌治疗获益的证据，对于可耐受患者建议延长内分泌治疗：未绝经者可考虑使用TAM 5年，绝经者使用AI治疗5年。
三、解救治疗
晚期乳腺癌的治疗目标在于改善患者生活质量，延长患者生存时间，高效低毒的治疗方案是我们的首选策略。“HR阳性HER2阴性”与“HR阳性HER2阳性”晚期乳腺癌因生物学特性不同，治疗应各有侧重。一则突出内分泌治疗在HR阳性HER2阴性患者中的地位，且目前CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂等靶向药成功的临床研究均限于HR阳性HER2阴性患者，进一步明确适应证；二则重申抗HER2治疗在HR阳性HER2阳性患者中的基石地位，除联合化疗外，“抗HER2+内分泌药物”成为一种值得探讨的联合模式。
（一）HR阳性HER2阴性患者的内分泌治疗
随着内分泌治疗耐药相关信号通路的阐明，逆转内分泌耐药的靶向药物不断涌现，使得乳腺癌内分泌治疗大放光彩。在“无靶”时代，可用的内分泌药物屈指可数：TAM、三种AI，彼时的临床研究也囿于TAM与AI、AI间疗效的比较，得到的生存数据多乏善可陈，差异甚微。随着氟维司群、CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂等问世，通过靶向与内分泌药物的不同组合，带来内分泌解救治疗不同方案组合。联合方案取得了惊艳疗效，晚期患者的无进展生存期（PFS）与OS数据较“无靶”时代大幅飞跃，成就内分泌治疗领域的颠覆性变革。
基于Ⅲ期PAMOLA-2研究［14］，CSCO指南将“Palbociclib+LTZ”列入可选策略，MONALEESA-2研究［15］成功续写了CDK4/6抑制剂的传奇，Ribociclib继Palbociclib后以1类证据载入指南。Abemaciclib的MONARCH-3研究［16］中期分析同样不负众望，进一步夯实了CDK4/6抑制剂在一线内分泌治疗中的确切地位。但目前CDK4/6抑制剂带来的生存获益仅限于PFS，OS结果仍有待进一步随访。MONALEESA-7试验［17］是Ribociclib首次应用于绝经前乳腺癌患者的疗效和安全性评价——Ribociclib联合OFS+TAM或非甾体类AI一线治疗晚期乳腺癌，中位PFS达23.8个月，与以绝经后乳腺癌为目标人群的MONALEESA-2研究（25.3个月）差异不大，显示CDK4/6抑制剂在绝经前内分泌治疗中的显著疗效。
PALOMA-3［18］、MONARCH-2［19］共同力证了CDK4/6抑制剂+氟维司群在既往内分泌治疗失败患者中的作用。mTOR抑制剂同样捷报频传。PrECOG0102研究［20］显示：对于AI治疗失败的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，依维莫司+氟维司群的中位PFS较氟维司群单药组显著延长（10.4个月和5.1个月，P=0.02）。BOLERO-2研究显示［21］既往非甾体类AI治疗失败的绝经后乳腺癌患者，依维莫司+依西美坦显著延长患者的PFS（10.6个月和4.1个月，P<0.001）。TAMRAD研究［21］则证实了依维莫司+TAM在AI治疗失败后的HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌中的疗效。
解救内分泌治疗策略的增加带来了一个问题，众多靶向+内分泌药物的联合方案如何排序：是“重锤猛击”抑或是“细水长流”。目前尚无数据支持在CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂治疗失败后继续使用同类药物，在临床实践中，我们将有两种生存获益相近的策略可以考虑：第一种为一线AI，二线CDK4/6抑制剂+氟维司群，三线mTOR抑制剂+AI；第二种为一线CDK4/6抑制剂+AI，二线氟维司群，三线mTOR抑制剂+AI。
（二）HR阳性HER2阳性患者的内分泌治疗
“HR阳性HER2阳性”晚期乳腺癌的治疗以抗HER2治疗为基础，可联合化疗亦可联合内分泌治疗，“抗HER2+内分泌药物”的联合方案体现了精准医学时代乳腺癌的诊治将进一步精细化与准确化。
2017年ASCO会议上报道了一项“抗HER2双靶+内分泌治疗”的研究ALTERNATIVE，结果显示，双靶组“曲妥珠单抗+拉帕替尼+AI”患者的PFS显著优于“曲妥珠单抗+AI”组（11个月和5.7个月，P=0.0064），OS的数据还未成熟［22］。另一项Ⅱ期临床研究PERTAIN显示“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+AI”获得的PFS（18.89个月）非常理想，甚至可以媲美CLEOPATRA研究［23］中“抗HER2双靶+化疗”的联合，提示对于部分经选择的HR阳性HER2阳性晚期乳腺癌，如HR高表达、肿瘤进展缓慢等，“双靶抗HER2+内分泌药物”的联合模式可使部分患者免受化疗。
（三）HER2阴性BRCA1/2突变患者的治疗
2017年ACSO公布了OlympiAD研究［24］的结果：奥拉帕尼用于BRCA突变的HER2阴性晚期乳腺癌患者相较于化疗将PFS从4.2个月延长至7.0个月，显著降低42%疾病进展风险（P=0.0009）。奥拉帕尼组患者客观缓解率高达59.9%，化疗组仅为28.8%。同时，与化疗相比，奥拉帕尼为患者带来了更好的生活质量和安全性。该研究为第一项PARP抑制剂用于BRCA突变乳腺癌患者的Ⅲ期研究，显示了奥拉帕尼在BRCA突变晚期乳腺癌患者中的显著疗效。
四、总结
2011年St.Gallen共识开启了乳腺癌分子分型的诊疗模式，随着乳腺癌分子生物学、基因组学的深入探索，乳腺癌的诊疗现已步入精准医学时代［25］。在不明显增加不良反应的基础上做加法，实现疗效的最大化；在不影响疗效的基础上做减法，实现毒性及费用的最低化，此为“精”。探索有价值的生物标志物和疗效预测方法实现优势人群的准确筛选，使敏感人群均获得有效治疗，使不敏感人群免受无效治疗，此为“准”。在乳腺癌诊疗已取得巨大进展的现在，我们仍有诸多迷惘，困惑于看似相悖的临床研究结果，苦恼于多番尝试后的一筹莫展，但我们更执着于不断前行，吐故纳新，为未来之明朗而锲而不舍，此亦为CSCO《乳腺癌诊疗指南》的根基与要义。
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