调强时代同期化疗在鼻咽癌中应用思考_中国临床肿瘤学进展2018-QQ阅读男生都市网

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调强时代同期化疗在鼻咽癌中应用思考

许婷婷　胡超苏

复旦大学附属肿瘤医院

鼻咽癌放化综合治疗的现状

长期以来，放射治疗作为首选疗法治疗鼻咽癌取得了一定疗效，单纯放疗5年生存率约34%～53%。然而鼻咽起病隐匿，易发生区域淋巴结转移及远处血道转移，临床确诊时大多已处于中晚期。近年来，中晚期鼻咽癌的综合治疗越来越受到重视，许多研究试图通过放射治疗联合化疗来提高鼻咽癌的局部控制率、生存率和降低远处转移率。在各种放化疗序贯模式中，目前放射治疗同期加用化疗的模式广泛学界的肯定。同期放化疗可增加放射的敏感性，减少远处转移，进而提高肿瘤局部消退率，降低局部复发率及提高无瘤生存率。表1列举了最主要的鼻咽癌同期放化疗临床随机研究及结果。

表1　鼻咽癌同期放化疗临床随机研究

Al-sarraf等^［1］在0099研究中首次报道了局部晚期鼻咽癌同期放化疗对比单纯放疗的结果，并首次确立了同期放化疗加辅助化疗在局部晚期鼻咽癌治疗中的地位。虽然20年来其结果也饱受争议，例如对照组疗效偏低仅为鼻咽癌高发区常规放疗疗效的一半水平，种族及病理亚型的差异使得WHO3型等未分化型鳞癌的比例远远低于远东地区。但随后Wee^［4］和Lin等^［2］多个中心均设计了相似的前瞻性研究，总体上肯定了0099研究结果。Chan等^［3］分析了香港的前瞻性研究结果，进一步显示同期放化疗明显提高了T3～4期患者的无进展生存率和总生存率。这些来自鼻咽癌高发东南亚地区的临床研究最终证实了种族差异或组织学亚型分布并不影响放疗和化疗同期应用模式的价值。Baujat等^［5］开展的一项对8个随机分组实验共计1753例患者的荟萃分析显示：放化疗治疗局部晚期鼻咽癌可提高患者的无瘤生存率（DFS）和总体生存率（OS），与单纯放疗相比，其5年无瘤生存率提高10%，5年总生存率提高6%。尽管对局部控制率及生存率水平的改善有限，但同步应用化疗对两者的增益是显著的。目前，对局部晚期鼻咽癌采用以含顺铂方案的同期放化疗±辅助化疗已确立为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案。

调强时代同期放化疗存在的问题与争议

然而同期放化疗的研究大多集中在常规照射年代，且生存率的提高主要是受益于局控率的改善，随着放射治疗技术的进步，尤其调强适形放射治疗（IMRT）在临床的普遍使用，已初步显示出通过单纯放疗即可提高局部区域控制率，Lai等^［6］通过回顾性对比分析1276例初治鼻咽癌患者接受IMRT对比2D常规放疗的数据发现，IMRT对于局控率的改善主要来源于T1的亚群（100% vs.94.4%，P=0.016），香港的Lee等^［7］甚至发现IMRT通过局控率的提高，能将5年无远处转移生存率MFS降低11%。目前全国主要的肿瘤中心都能开展鼻咽癌IMRT治疗。IMRT提高局控，降低晚期并发症改善患者生活质量的报道已有很多，目前报道的几个研究均显示IMRT的3年局控率高达90%左右。在IMRT作为常规治疗的时代，同期放化疗是否还能显示其以往的治疗获益？对此疑问，目前尚未有确切的答案，但可以肯定的是期望通过化疗以提高局部控制率进而转化为生存获益的空间便变得越来越小。Kasibhatla等^［8］在利用RTOG90-03研究资料估算同期放化疗的获益时已指出其生物效应等效于常规分割的10Gy照射，非常规分割放疗带来的剂量强度增加也可获得类似的局控提高。故在选用IMRT技术治疗后，病灶局部剂量得以提高，精准性得以保证，因而一部分患者可以不行同期放化疗，以期减少急性毒副反应，也许也不失为合理的治疗策略。新加坡的Tham等^［9］的一项回顾性研究法发现，在107例Ⅱb期的鼻咽癌中，IMRT单纯放疗可以获得与IMRT联合化疗（包括诱导、同步以及辅助化疗的不同序贯方式）相当的生存结果，同期放化疗与单纯IMRT相比也没有进一步提高局部/区域无复发生存，无远处转移生存和总生存。无独有偶，复旦大学附属肿瘤医院的一项配对研究^［10］也证实，对于中危患者（T1-2N1），IMRT+同步化疗并不能获得比单纯IMRT更好的生存结果，反而加重了血液学毒性，因此推荐仅做单纯IMRT。此外，在广州的Sun等^［11］的研究中，同期放化疗相较于单纯IMRT同样未能改善生存（5-year MFS：79.0% vs.80.8%，P=0.998；PFS：70.5% vs.68.8%，P=0.480），却显著增加了严重的急性毒副反应的发生。北京的Cao等^［12］同样回顾性分析了180例T4的鼻咽癌患者，接受同步放化疗与单纯IMRT的患者5年局部无复发生存率、无远处转移生存率、总生存率均未见差异。2017年广州Xu等^［13］的一项荟萃分析更进一步阐明，对于Ⅱ期鼻咽癌而言，当放疗技术由2D向IMRT发展的同时，同步化疗的优势已经消失。基于目前的这些证据，对于NCCN指南中所提到的对所有Ⅱ-Ⅳb期鼻咽癌患者均作统一推荐——同期放化疗，在IMRT时代看来似乎太一概而论了，至少对于非高危人群（主要是非N2-3的），同步化疗并不能在单纯IMRT基础上锦上添花，因此，从减轻毒副反应以及减低医疗费用的角度，应该考虑省略同期化疗。

近年来，一些学者也尝试从另一个角度探讨这个问题，他们试图通过比较序贯放化疗与同步放化疗的疗效差异来进一步阐明同期化疗在IMRT时代是否仍有存在的必要性。Liu等^［14］回顾性分析了2004年至2009年间256例Ⅱ～Ⅳb期接受IMRT的鼻咽癌患者，其治疗的模式包括同期放化疗或诱导化疗+单纯放疗，结果显示两种治疗模式总生存率无差异（HR=1.52，0.91～2.55，P=0.1532），然而诱导化疗+单纯放疗的3/4级呕吐、黏膜炎和颈部放射性皮炎的发生率显著降低，因此本研究认为诱导化疗+单纯放疗模式可以替代同步放化疗作为局部区域晚期鼻咽癌的治疗选择。广州的研究^［15］也作了相似的探讨，96名上行性（T3-4N0-1）鼻咽癌患者接受诱导化疗+单纯放疗，另116名接受同期放化疗，结果显示4年总生存率、局部区域无复发生存率、无远处转移生存率均无统计学差异，但是同期组急性期出现了更多的白细胞、中性粒细胞下降和黏膜炎，后期损伤中的口干和听力损伤也更为严重，因此研究认为对上行性鼻咽癌（尤其原发肿瘤体积较大的）采用诱导化疗+单纯放疗方案有助于放疗前的减瘤，并减少正常组织的毒性反应。另一项广州的研究^［16］进一步分层细化比较了序贯放化疗与同步化疗模式，初步证实，对非放疗延迟的（诱导化疗与放疗间期≤70天）Ⅱ期患者而言，诱导化疗+单纯放疗在生存方面优于同步放化疗，然而这一结论在低危（EBV-DNA<1000copy数，年龄18～54岁=Ⅲ-Ⅳ期患者中并没有体现出同等显著的差异。

综上所述，在未经有前瞻性的随机对照研究结果来明确调强时代同期化疗在局部区域晚期鼻咽癌中的价值之前，还是要谨慎选择治疗策略，不仅仅根据TMN分期，也要综合考虑患者的年龄、治疗前EBV-DNA水平、肿瘤负荷的大小等因素来决定个体化方案。

参考文献

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