第一节 病例报告
病例报告是指单个病例或10个以下病例的详尽临床报告，是对罕见病进行临床研究的主要形式。人类认识疾病往往都是从个别病例开始的。医务人员通过对个别病例的观察、分析和研究，撰写成临床病例报告，有利于揭示某些疾病的发生、发展和变化的规律，积累临床诊断和治疗的经验。
病例报告是对少数病例个案的诊疗过程进行的详细描述，不需要描述事物的集中趋势和离散趋势。由于病例是高度选择的研究对象，因而极易发生选择偏倚，尤其是关于治疗成功的个案报道，因为研究者一般不愿意报告治疗无效的病例。病例报告不能估计疾病或临床事件的发生率，也不能估计机遇的作用，因此，对病例报告的结论要有正确的评估。
一、案例介绍
2014年西非爆发埃博拉疫情。埃博拉病毒可以在幸存者免疫豁免部位存活数月之久，但目前没有关于埃博拉病毒复发引发致命疾病和潜在传播疾病的报道。Michael Jacobs等人报道了一例埃博拉病毒复发的病例（Lancet 2016；388：498-503）。
（一）研究简介
2014年西非埃博拉病毒肆虐，数千名患者得以幸存。然而，此前并未有严重的具有潜在传播能力的埃博拉病毒感染复发的报道。该病例报告报道了一例埃博拉病毒重度感染治愈后复发并引起脑膜脑炎的病例。
（二）研究病例
Pauline Cafferkey，39岁苏格兰女护士，曾参与塞拉利昂人道主义救助。2014年12月，她返回英国并被诊断感染了埃博拉病毒。患病第2天，患者被转诊至伦敦皇家自由医院高级隔离病房。经过针对埃博拉病毒糖蛋白的单克隆抗体治疗后，埃博拉病毒RNA逐步下降。患者于起病28天后出院，但出院时疲乏严重，处于血小板增多的进行性高凝状态，给予低分子量肝素和阿司匹林治疗。
出院3周后，患者体重未增加，出现静息心动过速（110次/分）。甲状腺功能检测证实患有甲状腺功能亢进合并甲状腺碘吸收功能低下。服用普萘洛尔8周后，患者甲状腺功能恢复正常。出院10周后，出现严重脱发，经治疗患者症状好转并返回工作岗位。
出院6个月后，患者出现严重的双侧脚踝、膝盖、髋部疼痛肿胀。MRI显示双侧踝关节轻微渗液。此时血液及阴道分泌物中未见埃博拉病毒RNA。服用非甾体类抗炎药后，关节痛症状逐渐缓解。
出院9个月后，患者出现起病急骤的严重头痛、颈部疼痛、畏光、发热及呕吐，并再次住院。检测发现患者中性粒细胞中度增多、淋巴细胞减少及C反应蛋白升高。HIV检测阴性。脑脊液中埃博拉病毒RNA处于高水平而血清中处于低水平。最终，患者被诊断为埃博拉病毒复发导致脑膜脑炎。
（三）治疗方法
1.早期支持性治疗和对症治疗
到达隔离病房后，患者即行右侧颈内静脉导管留置，并给予苯妥英钠。通过鼻饲管行常规左乙拉西坦治疗。放置导尿管并给予静脉输液和肠内营养。由于外周白细胞计数和C反应蛋白升高，考虑继发细菌感染，静脉注射阿莫西林和克拉维酸治疗，皮下注射预防性低分子量肝素。
2.抗病毒治疗
在外周血中发现埃博拉病毒RNA后，即给予埃博拉病毒糖蛋白单克隆抗体治疗。起病第5天，给予MIL77（北京天广实生物技术股份有限公司，北京，中国）。初始治疗方案是缓慢加量输注3249mg（50mg/kg）MIL77，但输注60mg后，患者骤发发热、心动过速、低氧血症、弥漫性面部和躯干红斑，诊断为单克隆抗体治疗过敏反应。输注立刻停止，静脉注射氢化可的松和氯苯那敏，2小时内急性症状彻底缓解，未再输注MIL77。
起病7天，通过内部临床审查和政府程序，取得了实验性核苷类似物GS-5734（基列科学公司，福斯特，加利福尼亚，美国）的紧急同情使用权，并获得了患者知情同意。基于临床前数据，每天输注1次150mg GS-5734，输注3次后，剂量增加至225mg。GS-5734共治疗了14天，未发生严重不良事件或生物化学事件。GS-5734治疗5天时，血清淀粉酶轻微升高，6天后达到峰值，随后下降。
（四）结果
起病5～10天后，患者出现逐渐加重的头痛和胸腰椎痛。输注羟考酮和氯胺酮及肠内加巴喷丁止痛，但仅部分有效，患者要求输注异丙酚镇静。患者出现亚急性重影和言语含糊不清等左小脑症状。到起病10天，停用镇静药并使用纳洛酮逆转阿片类药物的影响，但患者仍出现意识波动及通气不足。临床表现与颅底脑膜炎和脑炎一致。静脉注射高剂量地塞米松治疗。
起病11～35天后，患者主诉头晕眼花、耳鸣、左耳听力降低，提示左侧脑神经受损。虽然意识水平恢复正常且脑神经麻痹部分缓解，但严重疲乏依然存在。膀胱排泄功能受损，下肢肌力较弱，独立运动能力受限。起病31天，增强MRI显示软脑膜信号片状增强，主要包括脑干、脑神经、马尾、脊髓圆锥等区域，同时左侧小脑半球信号异常与增强。起病52天后，患者出院，但左侧耳聋且左下肢虚弱。
起病4～6天，血浆中埃博拉病毒RNA值仍保持稳定，然后快速降至检测阈值之下。起病16天脑脊液白细胞计数为38×106/L，仍可检测到埃博拉病毒RNA，脑脊液压力正常；起病24天脑脊液白细胞计数为13×106/L，未检测到埃博拉病毒RNA，脑脊液压力正常。起病4天脑脊液中检测出病毒，但起病16天和24天样本中未检测到。全部血液样本中均未发现病毒。
本次复发时，行脑脊液和血浆基因组学检测，结果显示，与血浆样本的原代测序相比，只有2个非编码RNA改变。脑脊液和血浆中均未发现其他病菌序列。
2015年1月，循环埃博拉病毒特异性抗体随初始疾病出现，且恢复期持续存在。同时，出现埃博拉病毒糖蛋白抗体、核蛋白抗体、VP40基质蛋白，表明患者体内激发了广泛的内源性体液免疫应答。
（五）讨论
在这个病例中，初次诊断10个月后，脑脊液和血浆中都检测出埃博拉病毒RNA。研究者认为最初的复发部位是脑脊液，中枢神经系统可能在首次病毒感染时即受累，且免疫豁免位点持续存在。但直到脑膜炎发病，恢复期患者未出现神经系统症状。研究者无法知晓病毒存留在哪个部位或细胞，或者是否有病毒不断复制或激发导致临床复发。初始疾病和随后复发的序列比对表明，除引起临床复发的病毒免疫逃逸变异体外，序列的编码区域没有改变。尚没有确定复发的潜在促变剂，如并发的疾病或免疫抑制药物的使用，因此，病毒感染复发的原因和时机仍然不明。
本章案例是首次关于埃博拉病毒感染复发的报道。复发原因一方面可能是幸存者的临床护理和随访不到位，另一方面可能是埃博拉病毒高载量的患者有感染的免疫豁免位点，如中枢神经系统，因此复发风险最大。在西非，大多数患者会死于初发埃博拉感染。而该患者疾病治疗初期的被动免疫治疗提高了后续中枢神经系统复发风险。
研究者首先对该患者行单克隆抗体治疗。该患者是首例经埃博拉病毒特异性单克隆抗体治疗后激发并进展至致命的过敏反应的病例。西非埃博拉病毒暴发后期，接受过单克隆抗体治疗的存活者数量增多，因此识别后续可能的过敏反应显得尤为必要。
研究者随后使用核苷类似物GS-5734，这也是其首次在感染埃博拉病毒的人体中使用，结果并未发现任何严重不良反应。由于没有其他病例验证未经治疗的埃博拉病毒性脑膜脑炎的自然史，研究者无法知道抗病毒治疗是否会改变临床病程。本章案例中，初始采用大剂量类固醇可能与意识水平和神经功能缺损的改善相关。研究者无法评估埃博拉病毒进一步复发的风险，或者这种风险是否会通过抗病毒治疗减少或消除。研究者发现复发期明显的抗体回忆应答。既往关于精液中的埃博拉病毒的纵向研究表明，不需要特异治疗，病毒会随时间逐渐从免疫豁免部位清除。综上所述，研究者认为患者再次复发的风险很低，但不能排除这种可能性，因为首次复发的原因尚不清楚。
2015年的一篇报告介绍了一位埃博拉病毒幸存者发病后179天通过精液进行的病毒性传播的个案。单独在中枢神经系统中的病毒复发不会导致社区传播的风险，但该患者在血液中也检测到埃博拉病毒RNA，不过血液中的水平远低于脑脊液，且患者已产生埃博拉病毒抗体，研究者无法从患者的任何血液样本中复原出具有感染性的病毒。因此，传染其他人群的风险很小，比原发性病毒的传染性低得多，但尚不能完全排除传播风险。鉴于西非有大规模的埃博拉幸存人群，因此，罕见但潜在的病毒感染复发激活新的传播链将是一个严重的公共健康问题。
二、案例解析
（一）如何选择病例
临床上常常遇见许多症状和体征十分不典型的疾病以及少见病和罕见病而导致延误诊断和治疗，因此对这些个别病例诊断和治疗的临床经验教训进行总结十分必要。临床病例报告所要报道的病例，就包括了首次发现的病例、罕见病、常见疾病出现异常现象和病程经过曲折而复杂的病例等。具体有：①少见疾病或病型、罕见病及疑难重症；②从未被人们认识的某些疾病的临床表现、临床特征或发病过程；③某些药物治疗中少见的毒副作用和某药物新的治疗用途；④罕见病的误诊和误治；⑤治疗疑难重症中出现的奇迹；⑥新的治疗方案或手段；⑦新的或者特殊的检查方法；⑧某些疾病的少见或罕见并发症；⑨发现人体的少见或罕见器官结构和组织的异常；⑩发现新的微生物或寄生虫导致的感染性疾病。
本章案例首次报道了一例埃博拉病毒重度感染且治愈后复发引起脑膜脑炎的病例，且该病例是首个经埃博拉病毒特异性单克隆抗体治疗后激发并出现危及生命的过敏反应的病例，也是首个在人体使用核苷类似物GS-5734治疗埃博拉病毒感染的病例，因此，临床意义十分重大。
（二）如何收集资料
选择好病例，应迅速在第一时间收集齐第一手资料。通过查阅病历等方法收集包括主诉、诊断、现病史、既往史、家族史、体格检查、影像学资料、实验室检查、治疗及疗效等资料，应尽可能的详尽，然后从中选择有价值的信息备用。应尽量避免使用可辨认患者身份的语言和照片，若确实需要使用，则必须获得患者或其亲属知情同意的书面材料。
临床资料采集好后，通过文献检索查阅该病例的临床价值，如罕见的程度，有何临床指导意义，国内外文献有多少报道，该病例有何特殊之处等。同时需了解当前该疾病的发病机制、诊断方法、治疗措施等方面的进展。
本章案例收集了患者从初次诊断埃博拉病毒感染到复发引起脑膜脑炎治疗全过程，包括人口学资料、诊断、现病史、体格检查、影像学资料、实验室检查、治疗及疗效等资料，并对比了相关文献，探讨了该次复发的发生机制、临床意义和公共卫生价值。
（三）如何撰写病例报告
针对病例报告的规范写作和发表，部分国际医学小组制定了具有针对性的病例报告写作指南。许多国际著名的医学期刊，在其稿约中也对病例报告的写作提出了各自的特定要求。如Lancet对于病例报告的写作规范，推荐采用国际医学期刊编辑委员会（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）发布的2013年《学术研究实施与报告和医学期刊编辑与发表的推荐规范》。
BMJ Case Reports对病例报告写作提出如下的具体要求：①文题：不强制要求作者在文题中加入“病例报告”这个词；②简短的小结：最多150个英文单词的简短小结，描述病例的临床表现和结局，强调可供学习的关键点；③背景：说明为什么作者认为这个病例很重要，其价值在哪里？④病例介绍：描述临床表现、相关病史及原因，对临床发现进行解读，说明这些发现是如何影响临床决策的；⑤检查指标：列出所有与疾病背景相关的检查，对影响处理决策的检查进行讨论，选择合适的图片或视频来阐述观点（注意保护患者隐私）；⑥鉴别诊断：说明最终的诊断是如何推导出来的，以及之后的处理结果和治疗决策是什么？⑦治疗：包括药物和非药物治疗；⑧结局和随访：给出明确的随访数据，对死亡患者必须予以说明；⑨讨论：强调对已发表的相似的病例报告以及相关指南进行小结，强调本病例的价值及意义，阐述相关的病理机制，指出经验教训和易犯的错误；⑩学习要点/重要信息：列出3～5个观点，即针对该病例的学习要点；⑪参考文献：仅纳入相关文献；⑫必要时，可以提供患者对诊疗体验的评价。
在撰写病例报告前，应当查阅有关医学文献资料，以判明所要撰写的病例报告是否具有医学价值，是不是未被认识的新病种或罕见病例等。撰写病例报道时应参照所投杂志的要求或公认的病例报告写作指南，将病例特点、病程、治疗过程以及辅助检查等内容进行提炼，找出病例在临床症状、体征、诊断、治疗及预后方面的特殊性，以利于对该疾病进一步了解和研究。注意不可将病历的原始资料照搬，避免把个案当成综述写。
三、病例报告写作指南CARE
病例报告是一种受到临床医生普遍欢迎的论文体裁。尽管在循证医学的证据分级中，病例报告的证据级别并不高，但对于临床医生而言，却有其特殊的高价值。相较于长篇的科研论文，病例报告的写作较为简单，但实际中要写出一篇高质量的病例报告并不容易。2011-2013年由David Riley等人领导的CARE小组，通过评估需求、文献回顾和专家访谈起草了撰写病例报告的清单项目，并在密歇根大学的会议上起草了基于共识的病例报告写作指南，之后对该指南草案进行了初步验证并于2013年公开发表，即CARE指南。“CARE”是一个英文缩略语，由“case”的前2个字母以及“report”的前2个字母所组成。
CARE指南旨在为临床医护人员撰写和发表病例报告提供必要的指导，通过全面而精确地展示一篇病例报告中应具备的各项要素及其写作要求，以期提高作者在病例报告中描述患者诊疗经过的透明度和准确度，也为病例报告的发表提供规范化的指导。该指南包括CARE信息清单和病例报告写作模板。CARE信息清单列出了一篇病例报告中各项结构要素的写作要求及其注意事项，CARE病例报告写作模板则为作者提供了一份具体的病例报告写作提纲，两者的内容有所交叉。具体可浏览CARE官方网站：http://www.carestatement.org/。
2016年1月，CARE小组发布了2016CARE信息清单更新版（英文版）。该清单包含13个项目，涵盖标题、关键词、摘要、简介、患者信息、临床发现、时间表、诊断评估、治疗干预、随访和结果、讨论、患者观点、知情同意书等方面内容。其撰写模板如下：
标题。在标题中加入词语“病例报告”。描述最受关注的现象（例如症状、诊断、测试、干预、结果）。
摘要。总结以下相关信息：①该病例报告的理论基础；②患者的主诉、症状、诊断；③干预、结果；④从该病例获得的主要经验。
关键词。为潜在读者提供2至5个关键词，有助于其搜索、查找本病例报告。
介绍。简述该病例的背景和相关医学文献。
患者信息。提供人口统计学信息（如年龄、性别、种族、职业等），患者的主要症状及既往相关干预史。
临床发现。描述：①病史、家庭史和社会心理史，包括生活方式和遗传信息；②其他相关合并疾病和干预（包括自我护理等其他治疗手段）；③基于重要发现和检测结果的体格检查。
时间表。以图表形式描述本案例的重要日期和时间。
诊断和评估。评估：①诊断方法（包括实验室检查、影像结果、问卷、推荐的诊断信息）；②诊断挑战（如经济状况、语言、文化）；③诊断推理，包括其他已考虑的诊断；④预后特征（如肿瘤分期）（如适用）。
治疗干预。描述：①干预类型（如药物、手术、预防性、生活方式、自我护理）；②干预管理和强度（包括剂量、力度、持续时间、频率）。
随访和结果。描述随访就诊的临床过程，包括：①干预的修改、中断、停止，及原因；②干预的依从性及评价方法；③不良事件或未预期的事件。结果包括：①患者自报结果；②医生评估和报告的结果；③重要测试的结果，包括阴性和阳性的结果。
讨论。描述该病例报告的长处和缺陷，包括该病例的管理和相关文献。讨论结论的理论依据，如该病例潜在的因果关系能否外推至全人群。描述从该病例获取的主要经验及发现。
患者观点。患者应分享其观点或经验（只要可能）。
知情同意书。保证患者已知情同意该病例报告的发表。