第5节　重视客观检测的原则

传统中医判断疗效的唯一方法是根据症状学的改善，所缺乏的正是客观检测指标，但这并非中医学不曾或不拟采用客观的检测指标。唐代王焘《外台秘要》就曾对黄疸症状的进退有下列记载：“每夜小便里浸少许帛，明书记日，色渐退白，则瘥。”这是运用简易但客观的观察方法来判断疗效的一则记录，只是凤毛麟角而已。但在 《黄帝内经》中则有“治病必求于本”的谆谆告诫。反映了前人对此并非没有追求，限于历史条件，只能靠临床症状的进退来判定疗效。

当代中医面对着先进的理化检测，非但毋庸回避，正该重视并利用这些客观的检测手段来佐证中医中药的疗效。根据化验结果来分析诊断各类肝病既具有客观性，又具有准确性。由于肝病的病因不同，所以仅凭一两项化验结果诊断肝病是不全面的，必须仔细分析各种指标的关系和变化，才能得出正确的判断。

肝脏是人体含酶最丰富的脏器，酶蛋白含量约占肝脏总蛋白量的2/3。肝损伤后肝细胞内的酶类释放出来。目前的肝功化验单中大致可将检测的酶类分为5类：①逸出酶，由于肝细胞坏死而被释放出细胞外的酶类，如ALT、AST。②淤积酶，反映胆汁淤积的酶类，如ALP、GGT。③反映肝细胞合成功能的酶，如胆碱酯酶。④反映肝纤维化的酶，如单胺氧化酶。⑤肝癌相关酶类，如甲胎蛋白。

目前肝功能指标主要包括了ALT、AST、T-BIL、GGT、TBA、ChE、ALP等重要指标。

人体内的转氨酶有20余种，常用于检测肝脏病变的转氨酶主要是ALT和AST，这是由于肝脏中转氨酶的浓度比血中高1000～5000倍，在肝细胞坏死、细胞膜损伤等情况下，转氨酶将从高梯度向血中释放。因此ALT和AST成为较为敏感的监测肝脏损害的指标。ALT在人体组织中的浓度分布为：肝脏＞肾脏＞心脏＞肌肉，AST浓度分布为：心脏＞肝脏＞肌肉＞肾脏。在肝脏内ALT主要分布于细胞浆中，AST主要分布于细胞浆和线粒体中。在肝细胞病变较轻时，也就是说仅引起细胞膜通透性改变时，存在于细胞浆中的可溶性部分的AST和ALT可释放入血，而存在于线粒体的酶仍然稳定。释放入血后AST比ALT灭活要快，所以ALT上升幅度要比AST高，此时的化验AST/ALT比值＜1。当肝细胞严重受损或坏死时，比如重症肝炎等，存在于线粒体的AST随之释放入血，引起血中AST明显升高，导致AST/ALT比值上升＞1。

综合以上原理，归纳AST/ALT的临床意义为：

（1）AST/ALT＜1见于急性肝炎的早期和轻型肝炎；慢性肝炎的轻到中度；药物性肝损害；肝内外胆汁淤积性肝炎。

（2）AST/ALT＞1见于酒精性肝病如酒精性脂肪肝；各类肝硬化；原发性肝癌及转移性肝癌。一般认为AST/ALT＞3时有确诊肝硬化的价值。

其酶含量以肾脏最高，但血清中的GGT主要来自于肝脏，具有癌胚蛋白的性质。因癌细胞本身的因素和周围炎症刺激使肝细胞通透性增加，导致血清中GGT活性明显增高。它一般反映了肝细胞、毛细胆管的排泄功能。血清GGT升高多见于以下疾病：

（1）原发性或转移性肝癌：GGT呈中度或高度增加，可大于正常指标的几倍到几十倍，而其他系统发生肿瘤时多为正常。GGT的升高随肿瘤的大小和严重程度而增高。肝癌切除后，GGT可降至正常范围；如有新的转移和复发时，GGT可重新上升，故GGT有助于疗效观察。

（2）阻塞性黄疸：GGT高度或极度升高，其上升程度与血清胆红素、碱性磷酸酶一致，但比ALP更敏感，阳性率更高，而且不受骨骼疾病和妊娠的影响。无黄疸的胆道疾病如胆管炎患者血清GGT也可升高3～5倍。

（3）肝炎急性病毒性肝炎GGT轻度升高，在恢复期GGT仍然升高提示肝炎未痊愈。慢性活动性肝炎GGT高于正常的1～2倍，如长期升高可有恶化倾向，在治疗过程中GGT下降，提示向非活动性移行。肝炎后肝硬化静止期GGT正常，如伴有炎症和进行性纤维化则上升，而胆汁性肝硬化则往往早期就有GGT升高。晚期肝硬化由于肝细胞合成GGT能力丧失，GGT反而很低，故GGT可用于对肝硬化的监测。

（4）酒精性肝病嗜酒者GGT常升高，酒精性肝炎、酒精性肝硬化几乎都上升。酒精性中毒者如不伴有肝病，戒酒后GGT迅速下降；如有肝病存在，即使戒酒后GGT仍持续升高（有资料显示，患者肯定戒酒持续15个月以后，实验室值可完全正常），故GGT对评价肝脏有无持续性酒精性肝损害有一定的实用性。

（5）GGT的升高还可见于脂肪肝、血吸虫病、急性肝血流障碍、药源性肝病、传染性单核细胞增多症、胰头癌、壶腹癌、糖尿病、胰腺炎、急性心梗、肾病变、血卟啉病等。

（6）药物的影响：某些药物也可导致GGT的升高，或ALT升高，或GGT与ALT同时不同程度升高。此时需要加以鉴别。参见表6-1药物的影响——血清中酶活性升高。

是唯一可以反映肝脏分泌，肝脏合成与代谢、肝细胞损害三种状态的血清学指标。TBA是在肝脏以胆固醇为原料合成分泌到胆囊的一种有机酸，当肝细胞损伤或胆道阻塞时，会引起胆汁酸代谢障碍。肝脏疾病时，首先表现出是TBA增高，且在肝细胞仅有轻微坏死时，TBA的升高常比其他检查更敏感。有人对264例各型病毒性肝炎病人血清的TBA活动期与对照组对比，其值明显增高（P＜0.01，其排列顺序为CSH（重型肝炎）＞LC（肝硬化）＞AH（急性肝炎）＞CH（重度）＞CH（中度）＞CH（轻度）（P＜0.01，血清TBA异常率与同组ALT、AST异常率有显著性差异，说明血清TBA检测较其他指标敏感。

（1）急性肝炎时，特别是急性期，TBA与ALT均急剧升高，两者呈正相关，其恢复正常进程较慢，呈渐进状态，因此TBA对跟踪检测病毒性肝炎病程进展很有价值。

（2）在肝炎肝硬化时，由于胆汁酸贮存量减少致使血清TBA升高。肝炎肝硬化早期ALT和肝功能未明显改变时，TBA浓度明显升高，严重肝炎肝硬化时，其他常规肝功能检测基本恢复正常，而TBA却常常保持升高状态，因此，TBA又可用于低活动期肝炎肝硬化的监测，TBA在肝炎肝硬化的不同时期均增高，但以后期为明显。TBA比ALT更敏感。

（3）另有文献报道餐后连续监测血清TBA水平也可以了解肝纤维化进展。另外，空腹血清TBA与PCⅢ亦有显著相关关系。

总之，提示病情越重，肝脏损害越严重，血清TBA水平越高，恢复越慢。血清TBA水平与肝炎患者病情呈正比。

血清胆碱酯酶是反映肝脏合成蛋白功能的指标之一，肝脏疾病时，由于肝细胞受损，肝脏合成功能下降，导致血清胆碱酯酶活力下降，下降程度与肝损害程度呈正相关。肝硬化及重型肝炎患者ChE降低尤为明显，其次为肝癌。慢性肝炎重度者ChE比中度和轻度者降低明显，部分急性肝炎也略有降低。治疗后随着肝功能的好转，血清胆碱酯酶活性有所升高。急性肝炎和部分慢性肝炎治疗后ChE活力上升明显，提示预后良好。重型肝炎、肝硬化、肝癌患者由于肝细胞受损严重，治疗后上升不明显，预后皆不好。判断预后、评估疗效有一定的临床价值。

ALP是在碱性pH中催化有机磷酸酯释放无机磷酸的一组同工酶，正常情况下，血清ALP活性主要反映三个来源的同工酶：肝（包括骨骼）型、胎盘型和肠型。血清ALP最大的缺点是缺乏器官特异性。许多与肝胆疾病无关的情况，可使ALP升高，包括骨病、妊娠、小儿生长。在正常生命的前20年和老年，ALP活性较高，显然与骨骼的改变相关。同时伴有GGT增高的ALP可能来自肝胆系统。单一ALP增高可能是肠源性的。参见图6-1ALP升高的鉴别诊断示意图。

ALP经胆汁排出，肝内外胆管阻塞时，ALP有明显增高，ALP增高先于黄疸，在黄疸消退后还可持续异常。也有明显胆管阻塞ALP正常的。

包括肝肿瘤、肝脓疡。在肝硬化的病程中发现ALP增高，需考虑合并肝细胞癌的可能。对肝实质的肉芽肿浸润性病变，如结核、结节病、某些真菌病，ALP较灵敏，有助于这些疾病的早期诊断。

肝细胞性黄疸绝大多数ALP升高，但不超过正常上限的2.5倍；而且在阻塞性黄疸时则常超过，故持续轻度升高，阻塞性黄疸的可能性较小；持续高值时则肝细胞黄疸的可能性不大。

AFP是在胚胎发育过程中存在于胚胎血清中的主要蛋白，妊娠时AFP升高，分娩时，其含量明显降低。

血清甲胎蛋白（AFP）升高长期被视为原发性肝癌的特异性指标。近年，虽已注意到病毒性肝炎者可有AFP水平的异常，但有关肝炎患者AFP异常与临床、病理的关系报道甚少。复旦大学中山医院有关专家对310例经肝穿刺活检诊断的病毒性肝炎患者AFP检测的结果进行分析，结果发现310例肝炎患者中AFP异常115例，阳性率为37.1%。急性肝炎、慢性肝炎、慢性重型肝炎患者中均见有AFP异常者。根据病理，急性肝炎患者AFP阳性率最低，慢性肝炎、慢性肝炎肝硬化患者比较高，慢性重型肝炎患者阳性率最高，分别为11.7%、34.2%、57.5%和66.7%。按临床表现诊断，阳性率以慢性重型肝炎最高，慢性肝炎最低，而急性肝炎居中。在肝炎病因分类中单纯HBV感染或HBV基础上又有HAV/HEV感染者AFP阳性率较高，为35.5%和62.8%；HBV与HCV双重感染者为27.3%。单一HCV感染者6例中1例AFP阳性，单纯HAV或HEV阳性者未见AFP异常。此外，有肝癌家族史的肝炎患者AFP阳性率57.9%，高于无肝癌家族史者。作者最后得出结论认为肝炎患者AFP异常颇为常见。一旦发现肝炎患者AFP异常时，应考虑患者HBV感染的背景，或为单纯HBV感染的慢性乙型肝炎，或HBV基础上有HAV或HEV重叠感染者。大多数AFP异常的慢性肝炎患者可以在积极治疗过程中顺利恢复，即使AFP呈现高水平阳性者，多数也能逐渐恢复正常，预后较好。在随访3～10年后，仅1例于5年后发展为肝癌。

慢性乙肝可伴有AFP升高，但大多为一过性或持续低浓度升高，而持续高浓度升高者较为少见，极易误诊为原发性肝癌。对AFP持续高浓度升高的慢性乙肝，虽然具有肝癌的较大概率，但仍有慢性肝炎的可能。对此类患者除动态观察AFP外，尚须结合临床表现及多项化验指标进行综合判断，以免误诊。慢性乙肝AFP升高，可能与以下因素有关：①乙肝病毒复制活跃，肝细胞不断发生炎症、坏死，部分坏死后的肝细胞出现再生现象，会诱发体内AFP-mRNA上升，而出现AFP表达；②肝炎病毒对AFP的合成基因去抑制而使AFP升高；③肝细胞不断坏死，肝脏对雌激素灭活减少，致使雌激素水平增高，当与孕妇体内激素水平相当时，则有利于AFP的合成。因为孕妇体内AFP升高时同时伴有雌激素升高，两者可能有一定相关性。

凡AFP升高，而影像学诊断中未见占位者可做如下判断A、AFP大于400μg/L，持续4周以上，而肝功能始终在正常范围者，可做出肝癌的诊断。B、AFP升高，但低于200μg/L，应密切随访。C、AFP持续攀升，而肝功能始终正常，亦以肝癌可能性为大。E、AFP随ALT波动而波动，则应继续观察。F、AFP升高而ALT转成正常，出现所谓分离现象，则也以肝癌为可能。

本项检测是反映肝细胞的胆红素代谢和肝细胞受损的情况。在急慢性肝炎及肝硬化中都可以出现TB升高。升高的情况一般有以下3种：

（1）TB在17～171μmol/L之间。此种多发生在急慢性肝炎之中。

（2）高胆红素血症：TB＞171μmol/L，相当于原来的10mg，一般多发生在急性重症肝炎、淤胆性肝炎等，临床报病重。若凝血机制尚可，治疗及时有效，预后较好；当TB达到513μmol/L，相当于原来的30mg，此时肝功能已到了衰竭的阶段，病情凶险，若凝血酶原时间＞20秒，凝血酶原活动度＜25%，其病死率极高。

（3）残留黄疸：TB在34μmol/L左右，主要有两种情况：一是属于胆道系统的慢性病变；另一个是慢性肝炎恢复期的肝细胞轻度炎症反应。残留黄疸虽然不高，但有时退起来很棘手。另外，在胆红素升高时，若以间接胆红素升高为主，属于肝前的病变，如溶血性黄疸，若以直接胆红素升高为主，则代表着肝细胞的病变或肝后的病变。临床上需鉴别清楚。

肝纤维化过程是个复杂的过程，是由多种因素参与的。肝纤维化的血清学指标主要包括了细胞外基质（ECM）、胶原酶类和细胞因子三大类。目前可做到检测第一大类。

血清PⅢP是Ⅲ型前胶原在细胞外形成原胶原前，被相关酶切下后进入血液循环的氨基端尾肽，故被视为肝纤维生成的血清学指标。血清PⅢP增高提示活动性肝纤维化。血清中的PⅢP除由肾脏排泄外，也由肝窦内皮细胞经受体介导而摄取，故急性肝炎、慢性活动性肝炎、酒精性肝硬化和肝功能损伤时，血清PⅢP也增高。此外，值得提出的是，在年幼儿童，生长导致全身间质胶原的更新可使血清水平明显增高，故血清PⅢP检测对儿童肝纤维化没有判断价值。

动态检查PⅢP水平对判定肝纤维化的诊断和程度有较大价值。持续升高往往提示慢性肝炎的恶化及肝纤维化的发展，下降则表示病情缓解或治疗有效。

组织中的Ⅳ型胶原是以原胶原形式交联组成三维网状结构而存在的，故其网状结构中不仅含Ⅳ型胶原的主三螺旋区（TH），也含其氨基端的四聚体（PⅣ-NP，7S胶原）和羧基端的二聚体（PⅣCP）。故检测血清7S胶原、PⅣCP或TH含量，能反映Ⅳ型胶原降解的情况。但降解的增加常伴有更多的再合成，因此，确切地说，它们是反映基地膜胶原更新率的指标。血清7S胶原对判断肝硬化有较高敏感性（79%）和特异性（82%），是反映活动性肝硬化的最佳指标。PⅣP胶原与PⅢP联合检测，可提高判断的敏感性。两者的比值PⅣP/PⅢP对判断肝纤维化更有参考价值。比值增大，表示降解占优势，减少表示纤维沉积占优势，二者都降低表明肝病稳定。

值得注意的是甲亢、中晚期糖尿病、硬皮病等亦有Ⅳ型胶原降解异常。

层粘连蛋白P1片段（laminin P1，LN P1）：其血清值被认为是反映基底膜更新率的指标，可反映肝窦的毛细血管化和汇管区纤维化。血清LN P1对判断肝纤维化的特异性和正确率分别为98%和92%，但其敏感性不及PⅢP和7S胶原。有报道血清LN P1水平还与门静脉高压、食管静脉曲张程度正相关。应注意的是，层粘连蛋白是反映血管基底膜变化的一个指标，在许多恶性肿瘤、结缔组织病也会明显增高。

GAG中的HA是临床常规指标。HA代谢主要是在肝内皮细胞。血清含量升高可间接推测肝脏的功能。但分析其临床价值时应考虑：①血清HA与肝分泌能力及肾排泄速率相关，并与门静脉压力成正相关；②血清HA水平升高亦见于肺纤维化、硬皮病、晚期恶性肿瘤、类风湿性关节炎等；③在急性肝炎及大量肝细胞坏死时（药物、酒精、炎症等）HA水平可很高，但此时最多是肝纤维化早期或者有肝纤维化形成的可能；④真正到假小叶形成，肝脏已缩小时（肝纤维化晚期），HA水平反而并不太高，甚至正常。

抗-HAVIgM是诊断甲肝最可靠、最灵敏的指标。此抗体出现较早（发病初期，黄疸刚出现时即可发现此抗体），上升快，滴度高，持续时间最短30天，最长420天，通常2天时达到高峰，1～2月后开始下降，6个月后大部分消失。此检测优点是采血一次出现抗-HAVIgM阳性即可诊断。试剂盒也相当便宜。

近年来有上升趋势。它主要的传播途径是粪-口途径，传播媒介是污染的水。其潜伏期平均40天。全病程一般比甲肝要长。在甲、戊肝炎同时存在的流行区内，戊肝的病死率明显高于甲肝。绝大多数病例为急性病例，有极少部分有可能向慢性转变。诊断依据是测定抗-HEV。目前市售大部分试剂盒为抗-HEVIgG，它较IgM型抗体出现要稍晚。随着病情发展IgG滴度逐渐升高，它可以在体内持续阳性1～10年以上。所以抗-HEVIgG阳性只代表有戊肝的感染，而不是戊肝近期感染的标志。另一类试剂盒为测定抗-HEVIgM，它出现在ALT高峰期前，病程进入恢复期则开始消失。所以抗-HEVIgM阳性被认为是急性感染的标志。但目前试剂盒的稳定性还需进一步提高。

HCV为单股正链RNA病毒。HVC感染的潜伏期大约是30天。从血液制品感染病毒的病人潜伏期较短（20天）。该病毒比乙肝更易变成慢性。50%～70%输血后丙肝感染演变成慢性。有30%病例可经很长时间（10～20年）发展成肝硬化，其肝硬化病人具有发展成肝细胞癌的危险。

家庭内的非性接触并不增加HCV传播的危险性；但转氨酶升高的病人比ALT正常的携带者更有传染性。HCV母婴垂直传播已经证实，但远不如乙肝。

确诊丙肝感染的病毒学指标为抗-HCV、HCVRNA。

HBsAg是乙型肝炎病毒的外壳蛋白，本身无传染性，它的阳性只说明一个人有过或正存在有乙型肝炎病毒的感染，因此，不能将其作为传染性的标志，但它往往和其他的乙型肝炎病毒标记物并存，这样就有了不同的意义。HBsAg的滴度高低与肝损害的程度不一致，它的自然阴转率很低，每年7.8%。

它是乙型肝炎病毒的表面抗体，健康人如果注射了乙型肝炎疫苗后就会出现抗-HBs（即产生保护抗体）。它在表面抗原消失数周后在血中出现，它是一种保护性抗体，可保护人体免受乙型肝炎病毒的侵害，可保持多年，一般3～5年。

它是乙型肝炎病毒核心成分之一，当HBV繁殖复制时产生，它出现较表面抗原稍后，消退较早，因此，HBeAg阳性时即e抗原存在，是病毒复制的重要指标，传染性强，临床证明，HBeAg阳性的母亲80%～100%将乙型肝炎病毒传染给婴儿，而HBeAg阴性的母亲只有30%传染给婴儿。

乙型肝炎病毒的e抗体，正常人为阴性。抗-Hbe阳性有两种情况；一是血清转换后出现抗-HBe，表示病毒复制已很少或病毒复制中止，传染性较低，正在恢复期。另一个是抗-Hbe阳性可能是病毒变异的情况，病情有一定的复杂性，仍具有病毒复制。

它是乙型肝炎病毒的核心抗体，正常人阴性；因核心抗原（hbCaG）主要存在于受感染的肝细胞核内，不游离在血液中，经特殊处理后方可检出，方法复杂，故临床上一般检测抗-HBc（核心抗体）；它出现于HBsAg出现后2～4周；抗-HBcIgM型，只维持6～18个月，是近期感染的主要标志；抗-HBcIgG型出现迟，但可保持很长时间，是过去感染的标志。

HBV-DNA位于HBV的核心部分，是HBV的遗传物质。乙肝病毒感染时，外周的血中HBV-DNA的检出反映了完整的HBV颗粒的释放，是病毒复制的最直接可靠的指标。目前多采用聚合酶链反应（PCR）法检测。PCR是一种体外的基因扩增技术。它可将体内极微量的HBV-DNA通过扩增至数百万倍（10⁷）而被发现，是目前检测血清中HBV-DNA最灵敏的方法。有资料报道：“大三阳”（表面抗原、E抗原、核心抗体阳性）的患者中HBV-DNA阳性率为87.76%；“小三阳”（表面抗原、E抗体、核心抗原阳性）的HBV-DNA阳性率为45.71%（部分可能与变异的病毒株有关）。单项核心抗体阳性中也有检出HBV-DNA阳性（可能与病毒变异有关）。

HBV-DNA阳性的意义：①HBV感染的标志。②反映病毒复制的指标，它与HBeAg多数呈正相关。③有助于判断母婴垂直传播的危险性。若HBsAg与HBV-DNA同时阳性，则传播率＞80%。④可做为抗病毒疗效判断指标。