第三节　超药品说明书用药的规范化管理

由于医学研究的不断进展和医疗实践的动态性，许多已上市药品的注册用法可能并未包含当前最佳治疗方案，无法满足临床需求，超说明书用药现象在临床上广泛存在，特殊人群药物临床试验的缺位也使孕产妇、儿童的超说明书用药现象尤为突出，因此对超说明书用药进行规范化管理尤为必要。

目前全球已有多个国家对药品超说明书使用进行了立法，但我国尚无明确立法，此外还有多个国家的政府部门或学术组织发布了与超说明书用药相关的指南或（和）建议^［1］。其中医疗机构的监管包括：①获取超说明书用药相关信息与证据支持；②患者知情同意；③经伦理委员会或（和）药事管理与药物治疗学委员会批准；④记录超说明书用药的原因及疗效；⑤监测超说明书用药的不良反应。2014年11月6日，广东省药学会印发《医疗机构超药品说明书用药管理专家共识》，首次对超药品说明书用药的管理做出规范^［2］。参考兄弟医院的实践经验，结合笔者单位的多年探索^［3］，摸索制定了一套超说明书用药规范化管理的流程与策略，以尽可能的规避不合理的超说明书用药，为患者的生命保驾护航。

超说明书用药的规范化管理流程（见图1-2）主要包括：

1.临床科室经讨论后，向临床药学科（室）提交超说明书用药申请，并附超说明书用药方案、可能出现的不良事件/药物不良反应、相关的应急预案和患者知情同意书模板，同时还需提交证明该超说明书用药方案合理的详尽的循证医学证据。

2.临床药学科（室）初审，首先审核资料是否齐全、有效，再根据超说明书用药的循证评价方法对临床科室提交的循证医学证据进行补充与论证。

3.初审未通过者（即提供的研究资料不相关或可信度低的或研究证实无效的）联系临床科室建议不得使用，并提交药事管理与药物治疗学委员会审核。

4.经临床药学科（室）论证通过的超说明书用药方案，需根据超说明书用药的循证评价方法确定证据分级，并填写《超说明书用药评价表》，一同提交药事管理与药物治疗学委员会审议。

5.临床科室需派代表参加药事管理与药物治疗学委员会会议，陈述超说明书用药理由。

6.经药事管理与药物治疗学委员会审核未通过的超说明书用药方案需全院公示，临床科室不得使用。

7.经药事管理与药物治疗学委员会审核通过，但超说明书用药方案证据级别低的，需递交至医学伦理委员会审批。

8.经医学伦理委员会审批未通过的需全院公示，临床科室不得使用。

9.经药事管理与药物治疗学委员会审核通过且证据级别高的或经医学伦理委员会审批通过的超说明书用药方案在医务处统一备案，在全院公示其处方权限，临床科室按规定使用，用药前需与患者签署知情同意书，用药后需有详细的病程记录。

10.对于未通过药事管理与药物治疗学委员会或医院伦理委员会审批的超说明书用药，临床药学科（室）应密切监控，必要时予以干预措施。

11.对于已经在医务处备案的超说明书用药方案，临床药学科（室）应密切监控超说明书用药方案的执行情况，监控超说明书用药方案临床使用的有效性、安全性、经济性和适当性，定期更新《超说明书用药评价表》。

超说明书用药的标准化管理策略主要包括：

1.临床科室自主申请备案；

2.明确超说明书用药的管理部门由药事管理与药物治疗学委员会和医学伦理委员会主导，具体操作由药学部（药剂科）、临床药学科（室）落实；

3.经药事管理与药物治疗学委员会或医学伦理委员会审批不通过的超说明书用药方案需全院公示，临床科室不得使用；

4.经药事管理与药物治疗学委员会或医学伦理委员会审批通过的超说明书用药方案需在医务处备案、医院公示后，临床科室按规定使用；

5.超说明书用药方案需规定明确的用药权限，用药前需与患者签署知情同意书，用药后需有详细的病程记录；

6.监控未通过备案的超说明书用药方案的临床使用情况，予以干预措施；

7.监控通过备案的超说明书用药方案的执行情况；

8.监控通过备案的超说明书用药方案临床使用的有效性、安全性、经济性和适当性；

9.超说明书用药方案的再评价。

盐酸氨溴索注射剂超说明书剂量用于心胸手术围手术期：盐酸氨溴索（ambroxol hydrochloride）是在临床上使用已久的黏液溶解药，其说明书规定的最大日剂量为90mg。某院胸外科提交了有关盐酸氨溴索注射剂超剂量使用的超说明书用药申请。

超说明书用药申请材料包括超说明书用药申请书、超说明书用药方案、可能出现的不良事件/药物不良反应、相关的应急预案、患者知情同意书模板和详尽的循证医学证据6个部分。

胸外科提交的超说明书用药方案是盐酸氨溴索注射剂每日1000mg用于合并慢性肺部疾病、肺功能差、戒烟时间短等高危手术患者的胸部手术围手术期（术前3天至术后2天）。可能出现的不良事件/药物不良反应是药物过敏，出现药物过敏时立即停药、并按常规处理。知情同意书模板略。循证医学证据主要包括：原研药德国药品说明书、国内专家共识、系统评价、RCT研究。

药学部（药剂科）临床药学科（室）收齐电子版和纸质版资料后，首先审核资料是否有效。

2009年，我国《胸外科围手术期术后肺部并发症防治专家共识》^［4］推荐将盐酸氨溴索用于术前呼吸道准备，且对于合并高危因素的患者，术前预防剂量应增至1g/d；此外，大剂量（即1g/d）盐酸氨溴索还被推荐用于术后常规处理，但该专家共识无参考文献。同年，陈渊等^［5］的最新系统评价结果显示：围手术期静脉用盐酸氨溴索可有效改善术后呼吸系统症状，减少肺不张等术后肺部并发症的发生，术前应用还能减少手术时机械损伤造成的肺表面活性物质下降，起到良好的肺保护作用，但纳入的8项研究均存在方法学上的局限性。此外，Romanini等^［6］和Refai等^［7］的临床研究虽用药疗程不同，但都证实了盐酸氨溴索注射剂每日1000mg在胸部手术围手术期所发挥的肺保护作用及患者的良好耐受性。

临床药学科（室）初审通过了该超说明书用药方案，补充了少量的循证医学证据，形成《超说明书用药评价表》。

临床科室派代表参加药事管理与药物治疗学委员会会议，陈述超说明书用药理由；临床药学科（室）准备审核材料。药事管理与药物治疗学委员会通过了胸外科提交的超说明书用药方案，但由于证据级别低，提交至医学伦理委员会审批。

经药事管理与药物治疗学委员会审核通过后，将相应材料递交医学伦理委员会。医学伦理委员会通过了该超说明书用药方案，在医务处备案，全院公示如下：

药学部（药剂科）临床药学科（室）定期监控超说明用药方案的执行情况，包括用药患者一般情况、处方医师职称、患者是否签署超说明书用药知情同意书和是否写入病程记录。发现不符合规定时，提醒并干预。

药学部（药剂科）临床药学科（室）定期监控超说明书用药方案的疗效和不良反应。通过横断面调查研究^［8］，该院临床药师发现盐酸氨溴索注射剂的超说明书用药现象在全院各科室广泛存在。随后的大样本回顾性研究^［9］并未显示出大剂量盐酸氨溴索注射剂可以改善Stanford A型主动脉夹层患者开胸手术的预后。

在用药过程中未发生与药物相关的不良事件或不能耐受的药物不良反应。

2014年欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）的药物警戒风险评估委员会（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）启动了有关氨溴索的综合评价项目，并于2015年在其网站发布了评估报告^［10］，重点强调了氨溴索的潜在过敏风险与皮肤表现，提出修改说明书中相关内容的建议，同时指出其疗效相关研究的终点指标难以确定，且缺乏科学的临床试验方法。但该评估报告并未讨论盐酸氨溴索注射剂的用药剂量与用药疗程等问题。

同年，Wang等^［11］的研究纳入56例既往无肺部疾病的患者，对比发现肺叶切除术术后静脉给予氨溴索1g/d较60mg/d能显著改善肺癌患者的肺部症状（痰性状与咳出的难易程度）、减少术后肺部感染和肺不张的发生率。

虽然目前已有多个临床研究结果显示大剂量盐酸氨溴索注射液可以预防和治疗心胸手术的术后肺部并发症，但仍缺乏高质量的大样本多中心临床试验。EMA的PRAC在对氨溴索的综合评价项目中所指出的研究终点指标难以确定是盐酸氨溴索的用药剂量与用药疗程存在争议的主要原因。该院应根据目前正在收集的临床资料，对该药使用情况进行再次分析与评价。

1.张伶俐，李幼平，曾力楠，等.15国超说明书用药政策的循证评价.中国循证医学杂志，2012，12（4）：426-435.

2.广东省药学会.医疗机构超药品说明书用药管理专家共识. 2014.

3.劳海燕，杨敏，曾英彤，等.广东省人民医院超说明书用药临床管理方法与流程研究.中国循证医学杂志，2014，14（9）：1025-1029.

4.中国医师协会胸外科医师分会，“胸外科围手术期肺部并发症”研讨会.胸外科围手术期肺部并发症防治专家共识.中华胸心血管外科杂志，2009，25（4）：217-218.

5.陈渊，马彬，杨克虎，等.围手术期使用盐酸氨溴索对肺保护作用的系统评价.中国循证医学杂志，2009，9（5）：558-564.

6.Romanini BM，Sandri MG，Tosi M，et al. Ambroxol for prophylaxisand treatment of bronchopulmonary complications after chest surgery. Int J Clin-Pharmacol Res，1986，6（2）：123-127.

7.Refai M，Brunelli A，Xiume F，et al. Short-term perioperative treatment with ambroxol reduces pulmonary complications and hospital costs after pulmonary lobectomy：a randomized trial. Euro J Cardio Thorac Surg，2009，35（3）：469-473.

8.周婧，陈文颖，劳海燕，等. 广东省人民医院2012年盐酸氨溴索注射剂超说明书用药情况调查. 中国循证医学杂志，2014，14（9）：1030-1037.

9.周婧，陈文颖，劳海燕，等. 广东省人民医院2005—2014年Stanford A型主动脉夹层患者围手术期盐酸氨溴索注射剂超剂量用药的回顾性研究. 中国循证医学杂志，2016，16（9）：1014-1019.

10.EMA/PRAC. Assessment report as adopted by the PRAC and considered by the CMDh with all information of a commercially confidential nature deleted：Ambroxol and bromhexine containing medicinal products. 09 January 2015.

11.Wang X，Wang L，Wang H，et al. Perioperative lung protection provided by high-dose ambroxol in patients with lung cancer. Cell Biochem Biophys，2015，73（2）：281-284.