2　吸入麻醉药后处理及其神经保护作用

相对于吸入麻醉药预处理的神经保护作用而言,吸入麻醉药后处理(volatile anestheties postconditioning,VAPO)也具有神经保护作用。这种后处理效应是在损伤之后开始采取的措施,在某些不可预知的损伤中更便于临床应用。Burda等发现,如果缺血后处理的时间点和强度合适,可以很好地阻止神经元死亡的过程,发挥一定的神经保护作用^[18]。但缺血后处理的操作本身存在一定的风险性,而且操作复杂,不利于开展。因此,使用药物后处理,就成为研究的热点。特别是对于CNS损伤来说,往往已经伴随缺血损伤或者突然性创伤,需要进行外科治疗,在围术期脑缺血高危患者(如脊髓挫裂伤、脑外伤、大血管手术、颅内动脉瘤或接受心脏的患者等)中,应用包括吸入麻醉药在内的药物进行干预,不仅可以达到减轻脑损伤、改善患者预后的神经保护效果,还可以减轻家庭和社会负担。因此,吸入麻醉药后处理对CNS损伤的保护作用就显得格外重要。

异氟烷后处理保护作用的研究起初源自其在心肌缺血损伤后作用。Chiari,PC等发现,异氟烷后处理可以改善早期心肌缺血再灌注造成的心肌梗死,并证明这种机制是通过激活PI3K实现的^[19]。Ge,ZD等进一步研究观察到,异氟烷后处理发挥对心肌缺血在灌注的保护作用是通过内皮型一氧化氮合酶(eNOS)依赖机制来阻止线粒体膜通透性转运的^[20]。随后,人们发现异氟烷后处理对神经系统损伤也具有一定的保护作用。McMurtrey,RJ等证实,2%异氟烷后处理可以减轻OGD模型海马神经元的损伤,这可能与抑制NMDA受体功能有关;同时,其也观察到2%的异氟烷预处理与后处理如果共同使用,可以显著起到神经保护作用^[21]。Lee,JJ等发现,体外纹状体脑片的OGD模型后给予30分钟的2%异氟烷后处理,可以减轻神经元的损伤;体内脑缺血损伤后应用异氟烷后处理也可以改善神经系统的预后,并证明这些保护作用与线粒体三磷酸腺苷敏感的钾通道有关^[22]。但是对于异氟烷后处理保护作用还需要进一步证明,相关机制还需要进一步探讨。

Wang,Q等研究发现,七氟烷后处理可以加强脊髓缺血再灌注损伤后抗氧化酶活性,从而发挥神经保护作用^[23]。Chen,Q等证明,七氟烷后处理对新西兰兔脊髓缺血再灌注模型造成的神经系统损伤具有一定的保护作用,这种保护作用是通过对氧自由基释放的调节而发挥作用的^[24]。Wang,JK研究不同浓度的七氟烷后处理对局灶性脑缺血损伤的保护作用,发现1.0MAC和1.5MAC的七氟烷能够显著改善神经功能缺陷评分,能够显著减轻脑梗死容积和脑水肿情况,并且对损伤模型动物的学习及记忆能力有显著的提高。他们还观察到,七氟烷后处理发挥上述作用是通过减轻细胞凋亡,上调抗凋亡蛋白Bcl-2,下调凋亡蛋白Bax以及P53实现的^[25]。Peng,S等发现2%、4%和6%的异氟烷后处理,可以减轻体外氧糖剥夺模型造成的海马脑片的损伤程度,并可影响兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸的产生,且这种保护作用成浓度依赖性^[26]。还有学者研究表明,利用大鼠局灶性脑缺血模型(大脑中动脉栓塞,middle cerebral artery occlusion,MCAO),之后再灌注30分钟的同时分别进行0.5MAC,1.0MAC和1.5MAC的七氟烷后处理,能够减少血流,减少丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平以及脑梗死容积,此外还可以增强脑缺血再灌注后抗氧化酶活性及正常神经元的密度^[27]。Jeon,Y T等通过短暂性全脑缺血模型(双侧颈总动脉结扎,bilateral common carotid artery occlusion,BCCAO)观察2.5%七氟烷后处理的保护作用,发现处理7天后海马CA1区凋亡细胞数明显减少,神经行为学评分明显增加,并且证实,这种保护效应是通过增加Bcl-2水平,进而减轻凋亡程度实现的^[28]。Liu,H G等在局灶性脑缺血后进行七氟烷后处理,发现其能够调控脑缺血后抗氧化酶活性及凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax及c-Fos和Caspase-3蛋白表达,同时也能够调控Bcl-2,Bax和Caspase-3mRNA的表达水平,进一步揭示了七氟烷后处理相关的分子机制^[29]。

目前,有关地氟烷后处理的神经保护作用报道尚少,主要集中于其对于心肌的保护作用,有报道认为,七氟烷后处理可以发挥保护心肌的作用,相关机制是通过调控S6激酶活性^[30];还有研究证实,七氟烷后处理和缺血后处理都可以缓解心肌梗死面积^[31]。