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第四节 治疗
长期蛋白尿会导致肾小球硬化和肾脏纤维化,病情可进展至终末期肾脏病。所以,积极有效的控制尿蛋白是治疗肾病综合征的基石,力争本病能获得完全缓解或部分缓解。故减少尿蛋白、提升血清白蛋白是首要治疗目标,其次对症处理,并防治并发症。
中医药在治疗肾病综合征方面积累了丰富经验,在使用激素、细胞毒药物的初中期阶段,配合中医药治疗,可快速减少尿蛋白,早取效,并减轻激素、细胞毒药物的副作用。在激素撤减阶段,或难治性肾病综合征患者,中医药治疗应起主要作用。
一、中医治疗
(一)辨证施治
本病属于中医“水肿”。建议先分阴阳,再辨虚实,然后定脏腑进行辨证治疗。
1.风水证
证候特点:
水肿多因外感而发或加重,水肿多因外感而发或加重,尿泡沫多,尿蛋白多,或伴红细胞尿,逐渐加重的水肿、尿少,舌淡红,脉浮或浮滑。
治法:
祛风解表,利水消肿。
推荐方剂:
五皮散(《华氏中藏经》)加减。
基本处方:
茯苓皮30g,陈皮10g,桑白皮15g,生姜皮10g,大腹皮15g,防风15g,苏叶10g,每日1剂,水煎服。
加减法:
表寒重者,加麻黄、桂枝;咽部疼痛不适者,加桔梗、牛蒡子;大便灼热不爽者,加葛根、黄连;水肿甚者,可加泽泻、薏仁。
2.湿热证
证候特点:
烦热口渴,胸腹痞闷,或尿频涩痛,或腹痛泄利,或大便反干结不通,舌红,苔黄或腻,脉滑。
治法:
清热利湿。
推荐方剂:
疏凿饮子(《济生方》)加减。
基本处方:
羌活10g,防风10g,生姜10g,茯苓皮30g,猪苓30g,赤小豆30g,槟榔10g,连翘15g,蒲公英20g,甘草10g,每日1剂,水煎服。
加减法:
水肿甚者,加白术、泽泻;热重,小便不畅者,可加石韦、莲须;大便秘结不通者,加桃仁、决明子。
3.气(阳)虚证
证候特点:
神疲乏力,或有面浮肢肿,或有畏寒,少气懒言,腰酸身重,或自汗、易感冒,舌胖或舌边有齿痕,脉虚无力。
治法:
益气温阳,利水消肿。
推荐方剂:
肾气丸(《金匮要略》)加减。
基本处方:
熟地10g,山药15g,山萸肉15g,泽泻10g,茯苓皮30g,丹皮10g,熟附子10g(先煎),桂枝10g,白术10g,生姜皮10g,炙甘草5g,每日1剂,水煎服。
加减法:
气虚重者,可加黄芪、党参;纳差腹胀者,可加枳壳、布渣叶、麦芽;阳虚畏寒甚者,可加狗脊、仙灵脾。
4.阴虚证
证候特点:
水肿不甚,手足心热,咽燥口干,皮肤干涩,心烦少寐,或便结而尿短赤,舌红少苔,脉细数。
治法:
滋阴利水。
推荐方剂:
猪苓汤(《伤寒论》)和六味地黄丸(汤)加减。
基本处方:
猪苓15g,茯苓皮30g,泽泻10g,阿胶15g(烊化),熟地15g,山萸肉15g,山药20g,牡丹皮10g,泽兰10g,炙甘草10g,每日1剂,水煎服。
加减法:
咽燥口干甚者,加北沙参、石斛;少寐者,加酸枣仁、合欢皮;胃纳差者,减阿胶、熟地,加麦芽、神曲;尿频少不畅者,加赤芍、荠菜。
5.瘀水互结证
证候特点:
病久,水肿反复难消,腰部酸痛,面色黧黑,肌肤甲错,尿色深或色红,舌淡黯,脉细或细涩。
治法:
活血化瘀,通络利水。
推荐方剂:
桃红四物汤合五苓散(《伤寒论》)加减。
基本处方:
桃仁10g,红花10g,川芎10g,赤芍10g,茯苓30g,猪苓15g,泽泻10g,桂枝10g,炙甘草10g,每日1剂,水煎服。
加减法:
气虚甚者,加黄芪、白术;阴虚甚者,加北沙参、石斛;阳虚甚者,加干姜、仙灵脾;内热便秘苔黄者,加石韦、大黄(后下)。
(二)名医名家特色经验 1.张琪治疗蛋白尿辨证三法
提出治疗蛋白尿辨证三法,临证每获卓效。①益气健脾除湿法:益气用参、芪,健脾胃用白术、茯苓、山药、莲子、薏苡仁、陈皮、半夏,辅以泽泻、车前子以利湿;对用祛风药治疗蛋白尿的经验体会是:风药必须与补脾胃药合用方效,取其风能胜湿升清阳,以利脾之运化,脾运健则湿除而精微固,于是蛋白尿随之而除。②益气清热固摄法:用局方清心莲子饮化裁,处方:黄芪、白花蛇舌草、益母草各30g,党参20g,石莲子、地骨皮、柴胡、黄芩、茯苓、麦门冬、车前子各15g,甘草10g。③益气清热利湿法:部分患者水肿消退后,或经用肾上腺皮质激素后多出现湿热证候,治用芳化淡渗利湿与清热解毒之品,尤其须用黄芪益气以固本,拟方:黄芪30g,党参20g,白花蛇舌草、蒲公英、连翘、益母草、玉米须各30g,竹叶、滑石、车前子各15g,薏苡仁20g。如见扁桃体肿大,咽痛者可加重楼、山豆根,既不宜用甘寒,如生地黄、麦门冬等助湿以碍脾之运化,又不宜用苦寒,如黄芩、黄连等伤胃之品。(张琪.肾炎蛋白尿的治疗[J].中医杂志,1991,(6):4.)
2.邹燕勤采用益肾清利,祛风通络法治疗肾病
邹师认为对于膜性肾病的患者来说脾肾不足,肾气虚惫,风寒热(湿)瘀胶着于肾是其发病关键的病理环节。治疗上须健脾益肾,大补肾元,健运脾胃,搜风剔络,活血利水,兼有咽喉肿痛则须兼以清肺利咽。①健脾益肾法:对于脾肾虚衰的患者,邹师主张脾肾同补,以川断、寄生、生黄芪、党参(太子参)、炒白术、茯苓、生薏苡仁、甘草等组成基本方药(尤其采用大剂生黄芪大补脾肾之气。《神农本草经》将黄芪列为上品,其味甘,性微温,归脾、肺、肝、肾经;“耆,长也,黄耆色黄,为补者之长,故名。”②祛风通络法:肾为封藏之本,正常情况下精微固密,不得异常外泄。难治性肾病风寒湿或风湿热交结,湿性黏滞下趋,挟风寒(热)之邪流注肾脏。风气入肾,风性开泄,合于湿热(寒)扰于肾关,致肾气失固,精微物质流失,产生蛋白尿、血尿,若合并高血压肝风鸱张,亦可下扰肾关,关门不利,加重蛋白尿、血尿。所以在大补元气、调理脾胃基础上,重点采用祛风通络、活血利湿之法,常喜用僵蚕、蝉衣,并渐增全蝎、地龙、水蛭、蜈蚣等品,取虫类药钻透剔邪,搜风通络,兼以息风化痰之功。③清利咽喉法:《灵枢·经脉》云“肾足少阴之脉……从肾上贯肝膈,入肺中,循喉咙,挟舌本。”邹师认为喉咙是肾经循行的重要部位,咽喉亦为肾脏防御的第一道关口,外邪可通过咽喉长驱直入,累及肾脏,咽喉肿痛亦是肾病常见的并发症及恶化因素。治疗上,邹师采用清咽渗利法,喜用玄参、麦冬、银花、射干、桔梗、生甘草、僵蚕、蝉衣,热毒甚者加黄芩、山栀,配合茯苓、生苡仁、车前草、猫爪草、蛇舌草等同用,一方面清热解毒,控制咽炎,另一方面清利湿热,使热毒湿热之邪从下而走,邪有出路,避免或减轻肾脏损伤。④守法守方不变:邹师认为治疗慢性难治性肾脏病,短期内难以取得速效,需在辨证准确的基础上耐心守法守方,正所谓守方为第一要着。(仲昱.邹燕勤采用益肾清利、祛风通络法治疗膜性肾病验案1则[J].江苏中医药,2013,45(9):52-54.)
3.颜德馨治肾病综合征蛋白尿重在化气
颜德馨治疗肾病综合征蛋白尿,重在化气,认为气化而愈者,愈之自然,固涩也偶然有得,愈之勉强。据多年临床探索,总结消蛋白尿验方数则:①益肾汤:生地黄15g,太子参15g,党参10g,黄芪20g,茯苓9g,巴戟天9g,补骨脂9g,葫芦巴9g。水煎两汁,一日分服。②龙蜂方:龙葵30g,蒲公英30g,蛇莓30g,露蜂房9g。水煎两汁,一日分服。③白僵蚕粉:白僵蚕研末,每服1.5g,日3次。也可用蚕蛹代替。④疏风汤:紫苏9g,荆芥9g,防风9g,芫荽9g,浮萍9g,西河柳9g,蝉衣6g,薄荷4.5g,薏苡根30g。水煎两汁,一日分服。对肾综则先投白僵蚕粉,病程较长而症情复杂,且一再反复者,则配以龙蜂方或疏风汤;对血浆蛋白偏低者,则给益肾汤;疗程较长加活血化瘀药如益母草、泽兰根、水蛭粉。
此外,颜德馨的代激素方:何首乌、山药、黄芪、太子参、甘草、胎盘等六味,等分,合成散剂,每服1.5g,日3次,温开水送服。临床观察,对激素依赖型,在减退激素时出现反跳加服代激素方后,能顺利达到撤激素效果,而对接受激素即产生副作用或不耐激素治疗的患者,用本方也能有效地控制蛋白尿和改善高胆固醇血症,巩固疗效,很少复发。(单书健,陈子华,石志超.古今名医临证金鉴·水肿关格卷(下)[M].北京:中国中医药出版社,1999:204.)
4.裘沛然补泄理肾汤治疗肾病综合征
裘老将慢性肾炎、肾病综合征的基本病机概括为脾肾气血亏虚与风邪、水湿、热毒等相夹杂,治疗主张标本兼顾,补泻并施。其自拟经验方“补泄理肾汤”。
补泄理肾汤组成:黄芪30~50g,巴戟肉15g,黄柏15g,黑大豆15~30g,大枣5~10枚,牡蛎30~50g,土茯苓20~30g,泽泻15~20g。功能:益气补肾,行水泄浊。主治:慢性肾炎、肾病综合征,或伴有肾功能不全,肾阴阳两虚、浊邪留滞者。加减运用:慢性肾炎因外感引动伏邪者,可加用羌活、白芷、苍耳草、蝉衣等。其中羌活与黄芪相伍,对预防感冒复发,功胜玉屏风散。如果血压偏高,可加用夏枯草、防己等,另如党参、黄芪、附子等对血压有双向调节作用,血压偏高而见阳虚症状者可用。如伴有湿热内蕴者,可加用漏芦、生大黄、白蔹、猪苓、茯苓等。阳虚明显者,加炮附子、干姜、肉桂、仙茅等。
此方以黄芪为君,取其补气、固表、摄精、升阳、祛毒、和营、利尿之功,此即仲景所谓“大气一转,其气乃散”。巴戟肉与黄柏相伍,前者温而不热,益元阳补肾气,后者苦寒而滋肾益阴,阴阳相济,寓有深意。黑大豆治肾病,利水下气,制诸风热,活血解毒。牡蛎涩精气而利水气。土茯苓利湿清热解毒泄浊。泽泻渗湿泄热,养新水,去旧水。大枣健脾和营。全方有补气健脾、益肾利水、解毒泄浊之功,对改善肾功能及临床症状均有良好功效。(王庆其.学习裘沛然治疗慢性肾病经验之体会[J].中医文献杂志,2008,(2):16.)
5.黄春林教授应用加味阳和汤治疗难治性肾病综合征
阳和汤为治外科阴证之痈疽疮疡的著名方剂,以患部不红、不热、漫肿、酸痛、舌淡、脉细为辨证要点。黄春林教授应用此方加减治疗难治性肾病综合征属脾肾阳虚兼水湿瘀阻者,效果显著。方药组成:肉桂3g,熟地黄30g,鹿角胶9g,干姜1.5g,麻黄1.5g,白芥子6g,甘草3g,黄芪30g等。制成低糖颗粒冲剂,每次3包(含生药10g),每日1次,连服8周。此方由阳和汤原方化裁,加黄芪、益母草组成。重在温阳益气,利水消肿,活血祛瘀。方中肉桂温补命门之火为主药;辅以熟地黄滋阴补血,于阴中求阳;鹿角胶补肝肾,益精血;干姜温中回阳,助肉桂加强温阳之功;佐以麻黄发汗、利水消肿,具“开鬼门、洁净府”之效;白芥子温中利气,散结豁痰;甘草调和诸药,补脾益气为使;加黄芪益气升阳,利水消肿;益母草活血祛瘀,利水消肿。诸药合用共奏温阳益气、利水消肿、活血去瘀之功。现代药理研究也证实:肉桂、熟地黄、鹿角胶、干姜、麻黄、甘草、黄芪均有抗变态反应性炎症作用,其抗炎作用多与兴奋垂体-肾上腺皮质功能有关;熟地黄还能对抗连续服用激素后血浆皮质醇浓度的下降和肾上腺的萎缩,防止激素的副作用,并有抗凝和利尿作用;甘草则能减少激素撤退时的反应;肉桂还能提高血清白蛋白;鹿角胶能增强肾脏的利尿机能,并可抑制血小板的聚集;麻黄有发汗和利尿作用;黄芪能明显提高血清白蛋白,降低胆固醇,改善肾小球毛细血管的血运情况,增加尿量;白芥子也有报道用于治疗类风湿性关节炎,其机制可能与对抗变态反应性炎症有关;益母草则对实验性血栓形成的各个阶段均有明显抑制作用,并有排钾利尿作用。可见,从单味药理来看,本方既有肾上腺皮质激素样作用,又能减少其副作用和依赖现象,且有利尿、抗凝、提高血清白蛋白的功效。(黄春林,杨霓芝.心肾疾病临证证治[M].广州:广东人民出版社,2000:502.)
二、西医治疗
(一)治疗原则
肾病综合征的治疗应尽量找出病因,治疗原发病;原发性肾病综合征一般均须通过肾活检明确其病理类型,为治疗方案的选择和预后的估计提供依据。
肾病综合征的治疗原则不应仅以减少或消除尿蛋白为目的,还应重视保护肾功能,减缓肾功能恶化的进度,预防并发症的发生。
(二)治疗方法 1.一般治疗
(1)休息:
严重水肿、体腔积液时应卧床休息;病情缓解后可适当活动,防止肢体静脉血栓形成。
(2)饮食治疗:
限钠是治疗肾病综合征水肿的基本措施,水肿时摄钠量应<3g/d;蛋白的摄入量多主张肾功能正常者以1.0g/(kg·d)为宜,肾功能不全者予以优质低蛋白饮食[0.6g/(kg·d)];脂肪的摄入,宜少进食富含饱和脂肪酸的饮食,多食富含不饱和脂肪酸和可溶性纤维的饮食。
2.对症治疗
(1)利尿治疗:
可选用噻嗪类利尿剂、潴钾利尿剂、襻利尿剂及渗透性利尿剂。临床常并用噻嗪类利尿剂和潴钾利尿剂,一方面可提高利尿效果,另一方面可减少钾代谢紊乱。低蛋白血症者可静脉输注血浆或血浆白蛋白,以提高胶体渗透压,增强利尿,但不宜过多过频,防止肾小球出现高滤过,反而加重肾损害。
(2)减轻蛋白尿:
持续性大量蛋白尿本身即可导致肾小球高滤过,加重肾脏病变,促进肾小球硬化。因此,对症性地减少肾病综合征患者的大量蛋白尿,非常有必要。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)有一定减少蛋白尿作用,可能与其降压、舒张球后血管及改变肾小球通透性有关。雷公藤也具有一定的降尿蛋白效果。
(3)降脂治疗:
对单纯饮食不足以改善高脂血症时,可加用降脂药物。常用的降脂药物有他汀类药物等。
(4)抗凝治疗:
对易于发生血栓、栓塞并发症的患者要评估抗凝治疗的出血风险,一般主张根据血清白蛋白的严重程度(<20g/L)、病理类型(如膜性肾病)、既往有血栓栓塞事件、存在血栓形成的高风险因素(如肥胖、卧床、充血性心衰等)进行预防性抗凝治疗,可选择低分子肝素或华法林。
3.糖皮质激素治疗
一定要根据肾病综合征的病理类型来确定是否使用糖皮质激素。使用前要严格评估患者的适应证和禁忌证,充分和患者沟通,患者签署知情同意书后可加用。同时,确定使用剂量和疗程。使用中,严密监测药物的副作用。
4.免疫抑制剂治疗
某些病情严重、快速进展、病理类型偏重、激素治疗效果差的患者,可考虑加用免疫抑制剂治疗。常用的如环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环孢素A、他克莫司等。此类药物都有不同的毒副作用,使用前也需和患者详细沟通,取得患者的配合和理解。此类药物的合理选择应用可汲取循证医学的证据。
5.中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识
2014年中国肾病专家组借鉴国际指南,结合中国自己的临床研究成果和治疗经验,针对不同病理类型成人肾病综合征患者制定了符合中国实际情况的免疫抑制治疗专家共识,供中国肾科医生临床实践参考。
(1)微小病变性肾病(MCD):
糖皮质激素作为初发MCD肾病综合征患者的初始治疗,建议泼尼松1mg/(kg·d)晨起顿服(最大剂量60mg/d),维持6~8周。达到缓解后,糖皮质激素在6个月内缓慢减量。MCD患者完全缓解率高(成人完全缓解率高达80%),但复发率亦高。对于使用糖皮质激素有相对禁忌证或不能耐受大剂量糖皮质激素的患者(如伴有股骨头坏死、精神疾病、严重的骨质疏松等),可单用环孢素A或他克莫司等治疗,并密切观察。
(2)局灶节段性肾小球硬化(FSGS):
表现为肾病综合征的FSGS患者初始治疗可使用糖皮质激素,泼尼松1mg/(kg·d),晨起顿服(最大剂量60mg/d)。初始大剂量糖皮质激素使用至少8周,如能耐受最长可使用至12周。达到完全缓解后,糖皮质激素在6个月内缓慢减量。
(3)特发性膜性肾病(IMN):
表现为肾病综合征的IMN患者,保守治疗无效,或有早期肾功能损伤,则需启动免疫抑制治疗。通常单用糖皮质激素效果不佳,需同时联用免疫抑制剂。有多种方案选择,主要方案有两大类:糖皮质激素+环磷酰胺,或糖皮质激素+环孢素A/他克莫司。
(4)膜增生性肾小球肾炎:
该型患者的免疫抑制治疗效果总体不佳。可试用糖皮质激素+环磷酰胺或糖皮质激素+吗替麦考酚酯治疗。
(5)非IgA型系膜增生性肾小球肾炎:
可参考IgA肾病。表现为肾病综合征的IgA肾病患者建议以下治疗方案:①糖皮质激素治疗:肾活检病理为MCD样改变伴系膜区IgA沉积的IgA肾病,这部分患者的治疗同MCD;②糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。
三、中西医结合治疗
(一)中西医结合治疗难点 1.如何尽快获得完全或部分缓解
肾病综合征患者大量蛋白尿的丢失、血清白蛋白的下降,会导致患者终末期肾脏病的发生率和死亡率明显增加。与治疗失败相比,即使获得部分缓解的患者,其肾脏存活率也明显改善。因此尽快实现完全或部分缓解是肾病综合征患者治疗的重要目标。
完全缓解是指尿蛋白定性阴性,24小时尿蛋白定量<0.3g或尿蛋白/肌酐<300mg/g,肾功能正常,血清白蛋白>35g/L。
部分缓解是指24小时尿蛋白定量>0.3g,但<3.5g;或尿蛋白/肌酐在300~3500mg/g;或24小时尿蛋白定量比基线水平下降50%且肾功能稳定(血肌酐较基线水平上升<20%)。
当临床诊断明确后,建议立即行肾穿刺活检术,根据病理结果,结合循证医学证据,选择合适的治疗方案。目前,在肾病综合征的治疗上,激素仍是主要药物,但激素的副作用较多,其副作用与剂量和使用时间密切相关,有部分患者一开始难以接受激素治疗或在治疗过程中随意减停激素,将导致本病缓解率低下。所以,建议在治疗前即需详细和患者沟通,讲解清楚激素等药物在本病治疗中的长期性和必要性,从而提高患者依从性。同理,针对膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎等病理类型,单纯的激素治疗效果不佳,一开始就要启动“激素+免疫抑制剂”的联合治疗方案,联合治疗方案的不良反应可能更多,更需取得患者的配合。
单纯中医药治疗在促使本病的尽快缓解方面没有特殊优势,也不主张早期使用雷公藤类中成药控制蛋白尿。早期中医药治疗的目的应着重改善患者的临床症状,如利水消肿、健脾开胃、活血通络等。
2.难治性肾病综合征如何处理
难治性肾病综合征是指对糖皮质激素抵抗、依赖和(或)频繁复发的肾病综合征。抵抗是指使用足量糖皮质激素治疗8周无效,若病理类型为FSGS,则为足量激素治疗16周无效者。依赖是指治疗取得完全缓解后,于减量或停药后2周内复发,连续2次以上者。频繁复发是指型糖皮质激素治疗取得完全缓解后,6个月内复发2次,12个月内复发3次或以上者。
难治性肾病综合征,占肾病综合征患者的40%~60%,这类患者应及时联合免疫抑制剂治疗。
中医药在难治性肾病综合征的治疗上有良好作用,此类患者病久多虚,加之长期服药,药毒蓄积,此时若一味追求缓解率,再加大激素和(或)免疫抑制剂用量,则耗气伤阴更为严重,顽疾难愈。
针对此种情况,可通过中医药益气养阴、脾肾双补的方法,扶助机体的正气,可以明显改善患者的症状,提高机体免疫力,激素和(或)免疫抑制剂的攻邪作用才能彰显。有补有攻,中西医互相配合,难治性肾病综合征才有可能得到控制。这是中医的辨证论治精神在治疗疑难病中的优势体现。
常用方剂可选香砂六君子汤、参芪地黄汤、阳和汤等。常用药物有黄芪、党参、白术、茯苓、山药、芡实、薏仁、莲须、生地、赤芍、女贞子等。患者正气充、阴血足、脾胃和,则肾气固摄,精微难以下泄,病情才有望康复。
同时建议患者配合饮食疗法,进食适量优质蛋白如鸡蛋、瘦肉、牛奶、鱼等易于吸收和利用的高蛋白食物,可使患者的蛋白生化有源。
3.如何减少免疫抑制剂的副作用
以环孢素(CsA)和他克莫司(FK506)为基础的钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI)是目前肾病综合征治疗上常使用的免疫抑制剂,疗效确切,但长期使用CNI也会损害肾功能,因此如何拮抗CNI肾毒性,也是肾病治疗中需要防范的问题。CNI类药物的肾毒性体现在肾脏间质损害,间质损害的进一步发展为间质纤维化,最终导致肾功能下降。多项研究表明中药的活血化瘀药,在改善纤维化方面起到明显的改善作用,故对于预防CNI类药物的肾损害的中药可选用一些具有活血作用的中药如丹参、川芎、三七、桃仁、莪术等。
另外对于环磷酰胺、雷公藤制剂导致的性腺损害,包括月经不调、闭经等情况,中医辨证多为瘀血阻滞,瘀血阻滞新血不生,宜益气生血,活血消瘀,常用方药当归补血汤、三芪口服液(我院制剂)。
4.如何预防肾病综合征并发症
感染:对于肾病综合征的病人,由于存在低蛋白血症,抵抗力下降,感染发生率高。尤其是糖皮质激素及免疫抑制剂的使用,抑制机体的防御功能,可诱发感染或使感染或使体内潜在感染病灶扩散,以真菌、结核菌、葡萄球菌、变形杆菌、绿脓杆菌和各种疱疹为主。临床上常见的感染部位有呼吸道感染、泌尿道感染、原发性腹膜炎、蜂窝织炎等。一旦感染诊断成立,应立即予以治疗。
对于反复扁桃体炎,宜加用板蓝根、金银花、连翘、野菊花等清热解毒药。反复咽痛不适,考虑与阴虚火旺有关,宜用熟地黄、龟甲、知母、黄柏、玄参、升麻、夏枯草、白花蛇舌草等。对于呼吸道感染,可选用黄芩、鱼腥草、射干、百部、秦皮以及厚朴、丁香、黄芪、天门冬等。泌尿道感染以大肠杆菌最为常见,对大肠杆菌有抑制作用的中药除大黄、黄连、黄芩、金银花、夏枯草等苦寒清热药外,还有非寒凉的厚朴、丁香以及有补益作用的当归、山茱萸、金樱子等,临床均可根据辨证选用。
高凝状态和静脉血栓形成:肾病综合征存在高凝状态,激素和利尿剂的大量使用更易导致静脉血栓形成。中医学认为“久病入络”“久病必瘀”,清代著名医家王清任曰:“元气即虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀。”
建议本病治疗过程中,根据患者病程、体质及凝血程度,全程辨证选用活血化瘀药进行治疗。如起病不久体质强者可选用三棱、莪术、水蛭、穿山甲等破血逐瘀的中药治疗;若病迁延,体质虚弱者可用当归、赤芍、丹参、泽兰、益母草、桃仁等养血化瘀药治疗。现代药理研究显示:活血化瘀之中药具有扩张血管,改善微循环,增加肾血流量,抑制血小板聚集,增加纤维蛋白溶解活性,抗缺血缺氧等作用。还宜适当加入大剂量补气、行气药,如黄芪、枳壳、陈皮、青皮等以此达到气行则血行的目的。
(二)中西医结合治疗临证思路分析 1.根据激素应用的三个阶段分别进行辨证论治
早期激素诱导阶段,辨证多属阴虚火旺,应滋阴降火为主,方药可用知柏地黄丸加减,也可选择具有养阴清热的具有激素样作用的中药,如黄柏、知母、秦皮、秦艽等。
在激素减量阶段,辨证多为气阴两虚,可益气养阴为主,方药用四君子汤合二至丸加减,具有激素样作用的益气养阴中药,如黄芪、人参、沙参等可选用。
在激素维持阶段,辨证多有阴阳两虚,此时阴阳双补,方用仙芪补肾汤加减,具有激素样作用的温阳中药有仙灵脾、杜仲等。
在激素足量、撤减、维持使用的不同阶段,中医药的辨证施治可以达到良好的减毒增效作用。
2.西药着重在控制蛋白尿,中医药着重在改善临床症状
肾病综合征常见临床症状有体倦乏力、水肿、纳呆等。多因精微物质随尿外泄导致气随精泄,致气虚运化失常所致。
体倦乏力:
多责之于气虚不能充养形体所致,病位在肺、脾、肾,以脾虚为主。故临床宜健脾为首要,重用四君子汤。
水肿:
水肿的基本病理变化为肺失通调,脾失传输,肾失开阖,三焦气化不利。《景岳全书•肿胀》篇指出:“凡水肿等证,乃肺、脾、肾三脏相干之病。”故多采用宣肺、健脾、温肾利水、疏利三焦之法治疗水肿。如病之初期的水肿,多采用宣肺行水、疏风清热法;病之中期,多采用运脾化湿、温阳利水法;后期多采用温肾助阳利水之法;方按辨证可选越婢加术汤、实脾饮、真武汤、五苓散、猪苓汤等。肾病综合征患者临床表现以大量蛋白尿为主,治疗难度大,长期丢失大量蛋白,难免会对肾功能产生损害。中医学认为肾脏是先天之根本,五脏六腑之精藏于肾,长期肾病可耗伤肾气,造成肾气亏虚,精关不固,肾不藏精,造成精微乏源,湿浊内生,瘀血停滞,蛋白丢失。多采用补肾健脾活血的方法,方予当归补血汤加减,中药常用北芪、党参、白术、山萸肉、覆盆子、菟丝子、金樱子、芡实等。
纳呆:
肾病综合征患者纳呆多由于脾胃不和,或高度水肿导致湿邪困于中焦,中焦不运导致。由于激素、免疫抑制剂等西药影响脾胃功能,以致脾胃失和,纳食减少,甚至恶心呕吐。此时多采用香砂六君子之类的方剂加减治疗。这样既可以减少西药对胃肠道的不良反应,又能促进脾胃的运化功能。从而提高临床疗效。
(三)中西医结合治疗优化选择及经验体会 1.诱导缓解期以西医激素及免疫抑制剂治疗为主,中医养阴清利减毒增效为辅
近年来对于中西医结合治疗肾病综合征有学者对多个临床研究做了系统评价,结果显示激素联合中医药分阶段论治可以成为治疗的一种有效选择,其疗效明显优于单用激素,可以提高患者的总缓解率,降低患者的复发率,减少GC给患者带来的不良反应。这显示在诱导缓解期西药免疫抑制治疗是必不可少的,而中药在此阶段主要为减毒增效作用,此为众多肾病学者的共识。
肾藏精,补肾则骨髓坚,肾精充足,中医又有“精血同源”之说,精能化血。如《素问·生气通天论》云:“骨髓坚固,气血皆从”。从中医角度讲,激素多类似于中药纯阳之类,具有“少火”和“壮火”的作用,首始治疗阶段激素用量大,时间长,易致“壮火”副作用,出现阴虚火旺之证。激素的作用与中药阳热之品相似,对温阳有一定的作用。肾为水脏,喜润恶燥,过用阳热之品,必然会造成阴津损耗,阳亢阴伤,阳过助火。故大剂量激素应用又会有伤阴生热、肝阳上亢等弊端。如清代唐容川在《血证论·脏腑病机论》中提到“肾水充足,则火之藏于水中者……若水虚,则火不归元,喘促虚劳,诸证并作。”由此可见,大剂量激素使用后又会出现津伤阳亢等副作用。因此,对于本病的初始治疗阶段要采用一些滋阴清热之品来消减激素的毒副作用,方药主要包括龟板、黄柏、黄精、白芍、女贞子、知母等滋阴清热药物。滋阴清热类药物不仅可以拮抗激素的毒副作用,还可以补充人体阴津的不足。另一方面大量激素及免疫抑制剂会导致抵抗力下降,并发感染的可能性增加。中药此阶段除注意固护阴津外,亦需注意固护正气,如予北芪、防风等以益气固卫,防止邪毒侵袭,加重病情。
2.维持缓解期以中医益气活血为主,西药治疗为辅
此时患者虽然病情一般多趋向于稳定,但是激素及免疫抑制剂的治疗打破了机体的生理平衡。患者在临床上多表现出:面色苍白,疲倦乏力,头晕,少气懒言,舌淡,苔薄,脉弱或细弱等气血亏虚的症状。为尽快使病者正气恢复,防止病情复发,使机体回到生理的平衡状态。激素减量阶段,表现为阴阳两虚或气阴两虚证,气虚不固,易感受外邪,容易继发感染。故此阶段以益气扶正为主,佐以祛邪如活血、祛湿等治法。益气扶正主要以补益脾肾为主,选用生熟地黄、巴戟天、仙茅、仙灵脾、炮附子、生姜、肉苁蓉、肉桂、茯苓等药物。此外对于蛋白尿患者可选用玉米须、生白术、半枝莲、白花蛇舌草、石韦等,祛湿热减少尿蛋白。与覆盆子、金樱子、五味子、乌梅肉、补骨脂、楮实子、牡蛎相配伍,利湿同用,收效颇佳。
慢性肾脏病患者,久病入络。血与水,异名而同类。明代缪希雍认为:“水属阴,血亦属阴,以类相从。”《本经疏证》说:“盖气血皆源于脾,以是知血与水同源而异派。”清代唐容川亦有“血为水之倡,气行则水行,水行则血行”,以上揭示了水与血之间有“相为依附”“相互维系”的生理关系。在病理状态上,水与血在病理上互为因果。血病常累水、水病多恙血。《血证论·汗篇》所云:“水病不离于血,血病亦不离乎水。”《素问·调经论》曰:“孙络水溢,则经有留血”,《灵枢·百病始生》曰:“温气不行,凝血蕴里而不散,津液涩渗,着而不去,而积皆成矣”。《内经》的这些论述,奠定了水遏血瘀、血滞水停、水血搏结的病机理论,对后世也有深远的影响。《金匮要略》:“经为血,血不利则为水”,指出了血与水的病理因果关系。《脉经》“经水前断,后病水,名曰血分……先病水,后经水断,名曰水分”,提出了水血并病先后辨证的关键。总体来说本病就是一个由虚致瘀、瘀而更虚的恶性循环病理变化。所以临证对该病的治疗,如何打破这一恶性循环链,把握住疾病的各个环节,使其出现逆转就成为关键。对于肾病综合征,水肿是其病理演变过程中的表现形式,而活血化瘀的治疗应该贯穿始终。在临床中面色晦暗、肢体麻木、腰部刺痛、舌质紫黯有瘀斑等瘀血症状在原发性肾病综合征病人中普遍存在。《诸病源候论》中说:“肿之生也,皆由风邪寒热毒气客于经络,使血涩不通,壅结皆成肿也。”此外,精微物质的下泄亦与体内的瘀血有关,体内水血互阻,相互为病,经络不畅,人体精微物质不能正常循经运行以濡养机体,反而溢于脉外,从小便排除,形成蛋白尿。故活血化瘀对改善精气下泄有着重要的意义。
四、调护(生活、起居、饮食、护理)
1.生活起居
肾病综合征患者有明显水肿,应以休息为主,避免劳累。但同时也应适当站立行走,以防长期卧床导致下肢静脉血栓形成。另外,患者免疫力低下,易感冒,也需加以预防。
2.饮食
以低盐清淡饮食为主。水肿明显者,严格控制水盐的摄入,粥类、汤类均不宜食用,盐的摄入建议<3.0g/d。肾功能正常者,蛋白摄入量一般不宜超过1.0g/(kg·d)。蛋白质以鱼类、鸡蛋、瘦肉为主。
3.护理
每日监测尿量、体重、血压情况,住院期间需防止交叉感染,注意静脉血栓的形成。
五、典型医案
病案一 包崑主任医师医案
黄某,男,28岁。初诊日期:2012年7月。
主诉:
发现泡沫尿7年。
病史:
患者于2005年因发现尿中泡沫明显而就诊,后在外院诊断为肾病综合征,未行肾穿,治疗不正规,病情反复,尿中蛋白多波动在(+)~(++++)。2011年10月尿蛋白加重,查小便示尿蛋白(++++),在我院予泼尼松60mg,每日晨起服用,2周后复查尿常规阴性,后规律减量,现激素减至每天10mg,因担心病情复发,遂再来诊治。现疲倦乏力,晨起口干,二便调,纳眠可,舌淡红,苔微黄腻,脉细。既往史、过敏史:无特殊。辅助检查:血肌酐120μmol/L,UAA:559μmol/L,尿常规:潜血+。中医诊断:尿浊(气阴两虚,湿热内阻)。西医诊断:肾病综合征。治法:益气养阴,清热祛湿。治以参芪地黄汤合二至丸加减。
处方:
太子参15g,黄芪15g,生地黄15g,女贞子15g,旱莲草15g,丹参15g,泽兰15g,白芍15g,甘草3g。
中成药:
黄葵胶囊,并加用别嘌醇片降尿酸、厄贝沙坦氢氯噻嗪片降压。
二诊:
2012年9月17日。晨起口干,纳眠可,舌淡红,苔厚腻,脉细。复查尿常规阴性。上方去黄芪,加强祛湿浊,加用土茯苓、薏苡仁。
处方:
女贞子15g,旱莲草15g,丹参15g,泽兰15g,白芍15g,薏苡仁15g,白术15g,土茯苓15g,甘草3g。
此后多次复诊,均未见复发迹象,血肌酐波动于90~107μmol/L,尿常规阴性。
按:
肾病综合征属中医学“尿浊”范畴,与脾、肾、肺、三焦功能失调密切相关。脾属土脏,后天之本;肾主命门之火,先天之本。脾之运化,赖肾阳之温煦始能健运,肾精又赖脾之运化的水谷精微不断充养。两脏互济互促。脾阳不足,运化不力,化源不继,必致肾精匮乏,无法固摄精微物质,则致尿浊。李东垣指出:“善治斯疾者,惟在调和脾胃”。《脾胃学》亦认为:“肾主水,尤须借脾土之制水不致泛滥”。故治疗当以健脾补肾为大法。本例选用参、芪、地黄三味组方,并加二至丸化裁,其中黄芪、太子参以健脾;二至丸、生地以益肾养阴;配用丹参、泽兰活血以利水消肿;甘草调和药性。二诊因口干,考虑北芪生燥火,遂去,加强祛湿之力,再诊诸症改善。因治疗采用标本兼顾,扶正祛邪兼施,故获佳效。
病案二 卢富华主任医师医案
欧阳某,女性,49岁。就诊日期:2013年7月29日。
患者主诉:
反复双下肢浮肿3年,加重4个月余。患者2010登山旅游后发现下肢浮肿,经治疗(具体不详)后水肿消退。其后患者偶有查尿常规,自诉尿蛋白阳性(未见验单),患者未予重视,未诊治。2013年3月以来患者双下肢浮肿明显加重,自诉于外院查:尿蛋白:3.2g/d,血清白蛋白:29g/L。诊断:肾病综合征。经治疗后水肿消退不明显。遂于5月份到我院就诊,门诊医生给予雷公藤多苷片、厄贝沙坦片降尿蛋白,硫酸氢氯吡格雷片抗聚及中药等治疗,经治疗患者双下肢浮肿未见明显减轻,现为求进一步系统诊治,拟“肾病综合征”收入住院。发病以来患者无皮疹,无关节痛,无光过敏,无口腔溃疡等。既往史、过敏史、其他情况(个人史、婚育史、家庭史等):均无特殊。现神清,精神疲倦,双下肢重度浮肿,晨起口苦,纳可,眠差,小便量可,夹泡沫,偶有尿频,大便偏秘结。舌黯红,舌底络脉迂曲,苔白腻,脉沉细。中医诊断:水肿(病)(脾肾气虚,水湿瘀阻)。西医诊断:肾病综合征。治法:健脾补肾,利水化湿活血。方选四君二至丸加枳术汤加减。
处方:
太子参25g,茯苓皮50g,白术30g,芡实15g,肉苁蓉30g,菟丝子(盐菟丝)15g,女贞子(盐女贞)15g,炒薏苡仁50g,法半夏15g,海螵蛸15g,蒲公英20g,丹参25g,有瓜石斛20g,白茅根30g,炙甘草10g。
二诊:
2013年8月5日。患者神清,精神可,双下肢浮肿较前好转,无腰酸,纳可,稍口苦,眠可,小便量可,夹泡沫,大便改善。舌黯红,舌底络脉迂曲,苔白腻,脉沉细。已行肾穿刺病理活检,免疫荧光提示:IgG(+++)、C3(+++)、C1q(++)沿肾小球毛细血管袢呈粗颗粒状沉积。光镜:可见肾小球22个,其中球性硬化2个,肾小球系膜细胞及基质节段性轻度增生,毛细血管内皮细胞未见明显增生,肾小球基底膜弥漫性增厚,可见钉突形成。毛细血管上皮下可见嗜复红蛋白沉积。肾小管上皮细胞弥漫性空泡变性及颗粒变性,肾间质小灶性淋巴细胞、单核细胞浸润伴纤维化(5%)。肾小血管壁轻度增厚。中医诊断:水肿(病)(脾肾气虚,水湿瘀阻)。西医诊断:膜性肾病(Ⅱ期)。治疗上加用半量激素联合雷公藤多苷,治疗期间注意定期监测肝肾功能。中药煎剂继续原方治疗。
按:
本病诊断明确,临床诊断肾病综合征,病理诊断膜性肾病。微观病理与宏观的证候也有一定的相关性:免疫复合物沉积在系膜、内皮下或上皮下产生免疫炎症,迁延反复难以消除,类似于中医湿邪重浊黏滞易化热,而应用清热解毒利湿的中药可调节免疫,减少免疫复合物的产生,消除炎症反应,故免疫复合物沉积当清热祛湿解毒,用黄蜀葵花、大黄、蛇舌草、蒲公英等。而如足突融合、系膜轻度增生容易产生也易于消退特点,类似于风邪轻扬开泄,善行而数变,故用祛风胜湿药物治疗,如雷公藤、昆明山海棠、火把花根,常效果明显。病理上纤维化、硬化,多属于瘀血阻络,此类情况应当活血通络,可用姜黄、莪术、丹参、田七、水蛭等。
根据本患者病理结果,结合临床指南及患者意愿,及时启动免疫抑制治疗,选用激素联合雷公藤多苷作为主要治疗方法。结合其病情迁延,正虚邪实,中医药治疗上以扶正祛邪兼行,中药煎剂选四君二至丸加枳术汤加减,方中太子参、茯苓皮、白术、炒薏苡仁益气健脾利水,女贞子、芡实、菟丝子补肾填精,海螵蛸健脾和胃,法夏理气化湿,公英、白茅根清热利湿,丹参活血化瘀,有瓜石斛滋阴且配合肉苁蓉可润肠通便,炙甘草调和诸药。
此治疗方案疗效判断通常需要3个月到时半年时间,要求患者坚持治疗,不能随意自行调整用药。若治疗有效,免疫抑制药物可逐步减量,若病情缓解不明显,则半年后才考虑改变治疗措施。且治疗期间一定要嘱患者定期复诊,注意药物的副作用。