第六章 尿源性脓毒症的诊治进展
脓毒症（sepsis）是临床上较为常见的由感染所致的危重症之一，病死率根据感染的来源不同而有变化，但总的死亡率达55.2%。尿脓毒症的预后相对要好一些，重症尿脓毒症的死亡率在20%～40%。男性的发病比女性更高[1-3]。近年来，随着对脓毒症的诊断和治疗水平的提高及脓毒症指南的应用，病死率显著下降，美国的报道死亡率从1994年的27.6%下降到2000年的17.9%。但脓毒症的发病率逐年增加每年的平均增加为8.7%。由脓毒症带来的经济负担是巨大的，在德国的花费为每年10.77亿欧元[4]。为更好地对脓毒症进行诊治，美国医学会在2016年对脓毒症及脓毒症休克的概念进行了重新修订。本文拟结合新的脓毒症概念及尿脓毒症的诊断及治疗进行综述。
一、定义及诊断标准
（一）定义
尿脓毒症即由尿路感染引起的脓毒症。根据最新的脓毒症的定义，尿脓毒症是指机体对尿路感染的调节失调所致的威胁到生命的器官功能不全。
（二）诊断指标及分期
新的脓毒症的病理发展过程划分为脓毒症和脓毒症休克两个过程，将原来的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome）强调机体对感染的炎症过程及严重脓毒症（server sepsis）与目前的脓毒症（sepsis）有重叠被剔除（表1-6-1～表1-6-4，图1-6-1）[5]。
尿脓毒症的诊断除具备SOFA评分≥2，同时存在泌尿系感染的临床症状和体征如：腰部疼痛及压痛（可伴放射），排尿困难/尿频，尿潴留，阴囊和（或）前列腺痛，在男性，体检还应该包括手指直肠检查和触诊试验。导尿管留置也是感染的原因。同时结合实验室检查及影像学可作出诊断。
（三）实验室检查及影像学特征
经验性使用抗生素必须抽取血培养（至少2～3套）、尿培养及尿液分析，有报道可疑尿脓毒症患者血培养的阳性率约30%。而对于梗阻性肾盂肾炎中段尿培养的结果的意义是有限的，由于高感染的细菌量应在梗阻之上（敏感性30.2%，特异性73%）[6]。
（四）炎症指标
尿脓毒症的诊断不能仅依靠炎症标志物。但在所有的炎症标志物中PCT研究最多，它常推荐用来排除脓毒症。PCT较急性时相蛋白CRP更可靠，它能够将细菌感染与其他类型的感染相鉴别。PCT水平低于0.5ng/ml常可排除脓毒症及脓毒症休克；PCT水平大于2ng/ml常使脓毒症和脓毒症休克更易于发生。在一项回顾性多中心、队列研究，PCT的临界值为0.25ng/ml，确定发现泌尿系感染患者发生菌血症的敏感率为95%（95%的置信区间为0.89～0.98），特异性为50%（95%的置信区间为0.46～0.55）[7]。有两项研究显示，在脓毒症的患者使用PCT指导抗生素使用，可以缩短抗生素的使用时间，但并没有增加死亡率。也有研究显示，虽然该项策略减少了抗生素的使用，但不能完全排除增加了7%的死亡率[8]。
CRP也是反映细菌感染炎症开始的急性时相蛋白。研究显示，CRP基线水平的增高与发生脓毒症的风险高度相关。日本的一项多中心研究表明，与WBC及Plt相比，高CRP水平是脓毒症患者发生脓毒症休克的独立危险因子[9]。
细胞因子IL-6，sTREM1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cell 1）、Scd163与脓毒症SOFA评分相关[10]。但与临床的关联关系仍需进一步研究。
（五）影像学检查
超声影像学是发现肾盂积水、肾脓肿及前列腺脓肿的最快捷、便利的方法。且超声还能够引导脓肿的穿刺。若超声不清楚，可选择CT发现尿脓毒症恶化的解剖学异常。
二、病因及危险因素
患者泌尿系感染后出现菌血症具有发生脓毒血症的风险。梗阻性泌尿系疾病约占尿脓毒症的78%。泌尿系梗阻被认为是导致尿脓毒症的重要原因，而且常迅速发展为严重脓毒症。一项205例尿脓毒症的研究发现，43%由泌尿系结石引起，25%源于前列腺腺癌，18%为泌尿系肿瘤，14%为其他泌尿系疾病[11]。
院内获得性泌尿系感染也是导致尿脓毒症发病的重要因素。医院获得性泌尿系感染的致病菌多高度耐药，且致病菌的种类也在不断发生变化。Johansen等报道医院获得性泌尿系感染中约12%的患者最终进展为尿脓毒症[12]；欧洲一项关于医院获得性泌尿系感染的前瞻性研究发现，其发生率3.55/1000，其中31.9%的患者进展为脓毒症，2%的患者进展为严重脓毒症，0.3%的患者进展为感染性休克，1.7%的患者进展为多器官功能衰竭[13]。
医院的介入性操作也是导致泌尿系感染，甚至发生尿脓毒症的重要因素。最为常见的导管相关性泌尿系感染，由于体内长期留置引流管增加了尿脓毒症发病的风险。Richards等报道医院获得性脓毒症中23%来源于泌尿系感染，而其中多数为留置导尿管的患者[14]。经皮肾镜取石术与传统的开放取石术相比，在手术相关的出血量、结石清除率、对肾功能的远期影响、住院时间、经济花费等方面具有极大的优越性，其创伤小、恢复快、取石术成功率高，逐渐成为上尿路取石的首选方法。但随着PCNL技术的开展，PCNL相关的尿源性尿毒症也成为其严重的术后并发症之一。其产生的原因是多方面的。如患者的免疫状态、手术时间及创伤程度、灌注的液量、肾盂压力、结石感染情况、造瘘通道及抗生素的使用等因素都与尿源性尿毒症的发生密切相关。但结石内病原菌的存在是重要的因素之一[15]。
三、常见的致病菌及其耐药性的发展
尿脓毒症由泌尿系感染所致，肠杆菌科细菌是其最常见的致病菌。其致病菌的大致分布为大肠埃希菌（52%）、变形杆菌、肠杆菌及克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌及革兰阳性菌如肠球菌[16]。病毒很少引起尿脓毒症；如果机体免疫受损，假丝酵母菌也可成为尿脓毒症的致病菌，且病死率较高。原发性尿脓毒症的致病菌主要是肠杆菌科细菌如：大肠埃希菌、克雷伯杆菌等。但目前社区获得性肠杆菌科细菌中产ESBL的细菌越来越常见，对喹诺酮类药物的耐药也越来越多[17]。因此，对疑似泌尿系感染的重症患者，在使用抗生素前进行血、尿培养是重要的。同时结合本地区常见致病菌及其药敏的情况使用抗生素。对于医院获得性泌尿系感染或介入性操作继发的尿脓毒症常需要覆盖产ESBL肠杆菌甚至碳青霉烯耐药的致病菌。因此结合本医院常见致病菌的耐药状况使用抗生素是重要的。对于假丝酵母菌引起的尿脓毒症需要抗真菌治疗。待细菌学及药敏结果回报后，依据药敏结果调整抗生素使用。
四、治疗
研究显示，EGDT（Eearly-goal-directed therapy）联合目标变量的快速纠正能够降低脓毒症及脓毒症休克的死亡率从46.5%到30.5%（表1-6-5）。Kumar等证实时间是决定预后的重要因素，在诊断低血压患者，初始第一小时内经验性使用抗生素治疗与80%的生存率相关。抗生素使用延误1小时，患者平均生存率下降7.6%[18]。
（一）控制感染
控制原发感染灶，解除导致感染的因素是挽救尿脓毒症患者生命的关键。主要包括抗菌药物的使用及有效的外科干预。由于泌尿系内外引流管、瘢痕组织、结石、前列腺炎等易引起生物膜感染，生物膜感染抗感染治疗的最小抑菌浓度要增加数十至数百倍，因此对不能排除生物膜形成的患者可依据患者状况增加抗菌药的剂量。另外移除生物膜（导管、结石）是根治感染的最佳途径。外科引流是治疗泌尿系梗阻引起的尿脓毒症的关键措施之一，梗阻引起的肾盂肾炎可以快速进展至尿脓毒症甚至脓毒症休克，导致较高的死亡率，需尽快解除梗阻，因此怀疑尿脓毒症的患者影像学发现泌尿系积水征象即应行外科引流治疗。主要引流的方法包括经皮肾造瘘引流、输尿管内支架管引流及外科手术治疗[19]。
（二）支持治疗
根据EGDT治疗目标（表1-6-5），血流动力学稳定能够促进组织充足的氧供应。只要疑似尿脓毒症诊断，应在15分钟内立即静脉给予等渗晶体液，在1小时内给予至少30ml/kg。胶体液不再推荐治疗脓毒症及脓毒症休克。人血白蛋白可考虑使用。尽管使用液体复苏，但平均动脉压仍低于65mmHg，去甲肾上腺素是血管加压药的首选。经过容量治疗，心输出量仍低，多巴酚丁胺[20μg/（kg·min）]，组织灌注正常后，无冠心病患者，当血红蛋白低于70g/dl，应予以浓缩红细胞。小剂量多巴胺[5μg/（kg·min）]不推荐肾保护使用[20]。
（三）辅助治疗
辅助治疗与支持治疗同时进行。糖皮质激素的使用存在争议，仅在脓毒症休克时，给予血管加压药及容量复苏后，仍存在顽固低血压，可考虑使用氢化可的松200mg/d。血糖的目标值控制在110mg/dl到180mg/dl，常规每1～2小时监测一次血糖。德国（DSG）指南推荐在治疗脓毒症及脓毒性休克时，可静脉给予硒[11]。
五、小结与展望
尿脓毒症是危及生命的泌尿系感染的严重并发症。通过患者的临床症状及体征，同时尽快留取血、尿病原学培养，结合实验室及影像学的检查明确诊断，尽快给予抗菌药物，同时进行支持治疗及辅助治疗，降低尿脓毒症患者的死亡率。若存在梗阻或脓肿时，需尽快外科手术介入治疗。新的脓毒症和脓毒症休克的标准对更快识别泌尿系感染后尿脓毒症及尿脓毒症休克是否更有效，仍需进一步研究。
（田耕 王晶）
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