0.3 骨组织工程用生物材料
骨组织工程的发展对支架的生物功能及其他功能提出了更高的要求。因此，优化支架材料和性能成了国内研究者进一步追求的目标。从目前研究可以看出，在骨组织工程中研究较多的支架材料主要有天然支架材料、人工合成的支架材料以及复合材料。目前多为两种或多种复合材料。天然支架材料和人工合成支架材料间可以达到互补，但仍然存在着较多的不足，为此，多种材料的复合支架可实现优势互补。
（1）天然支架复合材料
天然支架材料主要是胶原、藻酸盐、明胶、壳聚糖等，是较为理想的细胞外基质替代材料，但由于力学强度差，难满足骨组织工程对支架材料的基本要求。天然的异体骨需要经过脱脂、脱矿、消毒及冻干等处理获得脱钙骨基质，保留了骨的多孔结构，具有骨诱导性及骨传导性［10］。但经过脱矿处理，造成机械强度下降，免疫原性仍是难以克服的问题。因此，结合不同类型材料的优势，形成复合材料是当前制备支架材料的主要方向。清华大学的崔福斋团队根据骨组成及结构进行仿生，通过自组装制备纳米晶羟基磷灰石/胶原的骨修复产品“骼金”，达到与天然骨成分及骨纳米结构相似的结构，获得美国食品和药品管理局认证并应用于临床，效果良好［11］。壳聚糖结构与细胞外基质成分糖胺聚糖（GAGs）相似，具有良好的生物相容性和可调节的生物降解性能，可形成不同微观形貌与宏观形状，制备成三维多孔支架材料，具有一定力学强度［12，13］。但单纯的壳聚糖支架用于骨组织修复时力学强度差，在液体潮湿环境中易变形，促进成骨细胞活性的能力和刺激成骨相关因子表达较低［14，15］。壳聚糖-同种异体骨粉复合多孔支架材料具有适宜孔隙率和良好成骨活性，可有效修复大鼠骨缺损，其成骨量及成骨速度优于单纯壳聚糖支架［16］。M.E.Frohbergh等制备出了京尼平交联的静电纺丝壳聚糖-羟基磷灰石支架材料，可以调控支架材料降解时间、改善支架材料的物理性能［17，18］。通过仿生矿化的方法在京尼平交联的壳聚糖三维多孔支架孔道表面生长了一层羟基磷灰石纳米结构，再用银离子取代纳米羟基磷灰石中的钙离子，原位形成磷酸银，磷酸银可持续释放银离子，起到抗菌作用［19］。近年来，研究者发现氧化石墨烯（graphene oxide，GO）具有良好的力学性能，将石墨烯与壳聚糖水凝胶复合制备的支架材料，提高了支架材料拉伸强度和抗压强度，扩大了应用范围［20］。以壳聚糖为模板构建骨组织工程支架材料前景广阔，将成为骨修复的重要材料之一。
（2）人工合成的支架复合材料
人工合成高分子材料具有降解速度和强度可以调节，易构建高孔隙率三维支架结构等优点。但有的人工合成支架材料生物活性低，有的会发生轻微的炎症反应，降解产物呈酸性，不利于骨生长。将合成的高分子和陶瓷材料复合制备多孔支架材料可以增强生物活性和强度，并减少高分子材料降解造成的副反应。目前应用或研究最广的生物降解性可植入高分子材料种类很多，主要有聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）及其共聚物（PLGA）等。例如，将右旋聚乳酸（PDLA）与碳酸钙复合，用于猪桡骨缺损的修复，发现骨引导膜没有引起明显的炎症反应，并促进新骨的形成，而且碳酸钙的加入并没有影响聚乳酸膜的力学强度［21］。
人工合成支架复合材料以羟基磷灰石（HA）和磷酸三钙（β-TCP）陶瓷材料应用最为广泛［22，23］。羟基磷灰石作为骨的主要无机成分，具有良好的生物相容性和骨传导性，成为骨缺损和牙科修补主要材料之一，但也存在脆性大、降解速率较慢问题。磷酸三钙存在着机械强度差、降解速率过快等问题。但将两者结合后，通过调节HA/β-TCP比例，调控降解速率，达到降解吸收与骨生长速率相匹配，其降解产物不断释放钙、磷离子，利于类骨磷灰石的沉积，促进新骨形成。双相磷酸钙（BCP）生物陶瓷作为骨组织工程支架已商业化，产品在美国、日本及欧洲等国家得到广泛应用［24］。四川大学生物材料工程研究中心的张兴栋院士从20世纪80年代开始开展磷酸钙生物陶瓷的研究和开发，90年代初期发现具有特定组成和结构的多孔磷酸钙陶瓷植入非骨部位后，有新骨形成的现象［25，26］。张兴栋院士率先提出一定组成和结构的磷酸钙生物陶瓷具有骨诱导性的观点，突破了传统的“无生命的生物材料不可能具有诱导组织再生的生物功能，只有活性生物物质才可能诱导组织形成”的观点。
（3）多种复合材料制备支架材料
单一材料已经不能满足骨缺损修复的需要，各种材料经合理设计及复合可实现取长补短的效果。目前，常用的复合材料包括：天然高分子生物材料与无机非金属材料复合，如胶原、丝素与HA复合，壳聚糖与双相磷酸钙复合；无机非金属材料与人工合成高分子相互复合，如HA、生物活性玻璃与人工合成高分子复合，HA、TCP人工促成高分子复合等；无机非金属材料、金属材料与高分子材料复合，如HA中掺杂Mg、Ag、Zn、Cu后再与高分子材料复合，所添加的抗菌功能金属如Ag、Cu、Zn等，不影响支架材料的生物活性。添加中药提取物可以实现抗感染和促进骨生长的作用，如添加中药骨碎补、淫羊藿等；添加具有促进骨生长和抗菌功能的抗菌肽、乳蛋白等。目前的骨组织工程支架已经由单一的成分转向多种材料复合，并可填入一种或多种生长因子，以此增加种子细胞的黏附、扩增、分化，从而促进骨缺损的修复［27］。
构建理想的骨组织工程支架材料需要多种材料复合和适当配比以及合理的加工工艺。将生物相容性良好的可降解生物材料魔芋葡甘聚糖、壳聚糖和纳米羟基磷灰石复合，经熟化、除碱和冷冻干燥等工艺手段，制备得到魔芋葡甘聚糖-纳米羟基磷灰石-壳聚糖复合多孔支架，使支架材料抗压强度提高至1.1MPa［28］。华中科技大学课题组利用胶原-丝素蛋白双模板协同共组装新策略制备出胶原-丝素-羟基磷灰石复合仿生骨替代材料，并对其矿化过程中多种有机模板成分协同诱导作用的机理进行了研究［29］。R.Rajesh等［30］报道了一种新型碳纳米管道复合海藻酸盐及羟基磷灰石的骨组织工程支架，抗压力测试在72KPa左右，体外细胞培养展示出了良好的组织相容性。胶原-羟基磷灰石-硫酸软骨素-骨形态发生蛋白复合支架［31］，更能提高骨组织的强度及韧性。研究者构建了纳米羟基磷灰石-重组类人胶原基-聚乳酸支架进行桡骨缺损的修复，支架具有良好的孔隙率、力学性能、生物相容性及降解速度［32］。