第一节　卤代烃消除卤化氢

在碱性条件下，卤代烃可以发生消除反应生成烯烃。

广谱驱肠虫药盐酸左旋咪唑（Levamisole hydrochloride）等的中间体苯乙烯（3）的合成如下：

根据卤代烃化合物的烃基结构、卤素原子的类型以及反应条件等的不同，消除反应可能有不同的反应机理，主要可以分为E1、E2和E1cb机理等。

在上述反应中，消除反应发生在与卤素原子相连的碳原子（α-碳原子）和与其相邻的碳原子（β-碳原子）上，所以，这种消除反应又叫做β-消除反应或1，2-消除反应。

根据反应条件的不同，β-消除反应分为液相反应和气相反应两种。前者应用更广泛。后者由于是在比较高的温度下进行的，故又称为热消除反应。热消除的机理多为分子内的环状顺式消除（周环反应）或自由基型反应，而液相消除的机理可分为双分子消除、单分子消除和单分子共轭碱消除。β-消除不仅形成碳-碳双键，根据反应底物的不同，还可以生成碳-碳三键，也可以生成碳-氧双键、碳-硫双键、碳-氮双键等。

一、消除反应机理

1.双分子消除反应（E2）

含卤素化合物的消除反应，大都是在碱性条件下进行的。双分子消除是一步协同的反应过程，用通式表示如下。

试剂碱首先进攻β-H，与之部分成键的同时，C-X键和C_β-H键部分断裂，C-C键之间的π键部分形成，生成过渡态。碱进一步与β-H作用，夺取β-H生成共轭酸HB，同时卤素原子带着一对电子离去，C-C键之间形成双键成烯。整个过程是一步协同进行的，卤代烃和试剂碱都参与了形成过渡态，为双分子消除，用E2表示。

该机理的第一个证据是在动力学上为二级反应，V=K［RX］［B^-］。由于反应中不生成碳正离子，故不发生碳正离子重排反应。

在E2反应的过渡态中，C_β-H键已部分断裂，因此如果将氢原子换成氘，必然会有同位素效应。例如异丙基溴和氘代异丙基溴在乙醇钠作用下，前者脱卤化氢的速率是后者的7倍。

由于氢比氘质量小，C-H键比C-D键断裂的速率快。研究表明，E2反应的K_H/K_D值一般在3～7范围内。这与决定反应速率步骤该键断裂的机理相符合，氢的同位素效应是E2反应的特征之一。

仅靠上述证据是不够的，因为上述证据同样适用于E1cb机理。最有力的证据是E2机理的立体化学特点。

E2机理是立体专一性的，即在E2消除反应中，立体化学上要求参与反应的五个原子（B、H、C、C、X）处在同一平面上，满足这一共平面要求的两种构象为反式交叉式和顺式重叠式：

由于反式交叉式构象是能量较低的稳定构象，且此时进攻试剂B^-进攻氢时距离去基团L最远，静电斥力最小，所以一般情况下E2反应大都为反式消除，因而E2反应常常称为反式消除反应。在极少数情况下，由于几何原因，分子达不到反式交叉式构象时，才可以发生顺式消除。

用锯架式结构表示更直观。

反式共平面为交叉式构象，而顺式共平面为重叠式构象，因而前者的过渡态在能量上来讲更有利，属于更稳定的构象。

一般是伯卤代烷容易发生E2反应生成烯。例如新己烯（4）的合成。新己烯是重要的化工原料，广泛用于香料、农用化学品等领域，其一条合成路线如下。

新己烯（Neohexene），C₆H₁₂，84.16。无色液体。bp 41℃。

制法　刘升，王维伟，杜晓华.精细与专用化学品，2014，22（1）：14.

氯代新己烷（3）：于高压反应釜中，加入叔丁基氯（2）185 g（2 mol），石油醚62 g，0.05摩尔量的硅铝复合催化剂，搅拌下通入乙烯，保持反应温度40℃，乙烯压力0.5 MPa，反应1.5 h后，关闭乙烯阀门，直至乙烯压力不再下降。将生成的黄色透明液水洗、5%的氢氧化钠溶液洗涤，再水洗至中性。常压精馏，收集118～122℃的馏分，得化合物（3）211 g，收率88%。

新己烯（1）：于安有搅拌器、温度计、精馏柱的反应瓶中，加入2-甲基吡咯烷酮115 mL，于80℃加入氢氧化钠［化合物（3）的1.25 mol］，而后慢慢滴加化合物（3），加热升至140～180℃，收集60℃之前的馏分，收率82%，纯度99%。

由E2反应的消除方式所决定，这类反应是立体有择性反应。赤型和苏型1-溴-1，2-二苯基丙烷在氢氧化钠乙醇溶液中消除，分别得到顺式烯和反式烯。

α-溴代肉桂醛本身为普遍使用的广谱杀菌、防腐、防蛀、防臭剂，具有持效期长、挥发性小、毒性小等特点，广泛应用日用品、食品工业、纺织以及装饰材料等方面。

α-溴代肉桂醛（α-Bromocinnamaldehyde），C₉H₇BrO，211.06。白色针状结晶。mp 66～68℃。

制法

方法1　樊能廷.有机合成事典.北京：北京理工大学出版社，1992：15.

于安有搅拌器、回流冷凝器、滴液漏斗的反应瓶中，加入冰醋酸167 mL，肉桂醛（2）44 g（0.33 mol），冰水浴冷却，剧烈搅拌下滴加液溴53.5 g（0.33 mol）。加完后加入无水碳酸钾23 g（0.17 mol），搅拌。放气停止后加热回流30 min。冷却，搅拌下倒入450 mL冷水中，析出红色粗品。抽滤，水洗，尽量抽干。溶于220 mL 95%的乙醇中，加入50 mL水，加热至澄清，先室温放置析晶，而后冰箱中放置。抽滤，用80%的冷乙醇洗涤，干燥，得化合物（1）52～60 g，收率75%～85%。

方法2　林笑，王凯，黄婷，巨修炼.武汉工程大学学报，2011，33（12）：33.

于反应瓶中加入乙酸乙酯50 mL，肉桂醛（2）13.2 g（0.1 mol），搅拌溶解，冷至0℃。滴加溴16 g（0.1 mol），约1 h加完，继续搅拌反应15 min。加入无水醋酸钠12.3 g（0.15 mol），于50℃搅拌反应30 min，再与80℃反应3 h。冷至室温，过滤，水洗。有机层减压浓缩，剩余物加入50 mL石油醚，搅拌冷却，析出颗粒状固体。过滤，石油醚洗涤，干燥，得黄色固体（1）18.2 g，收率86.2%，mp 70～72℃。

在开链化合物中，分子可以通过单键的旋转采取H和X处于反式共平面的构象，然而，在环状化合物中，情况并非总是如此。

环己烷衍生物进行β-消除时，必须是1，2-a，a（竖键）构象才能符合E2消除的反式共平面的立体化学要求。氯烷（1）和新基氯（2）是两个典型的例子。

在化合物（1）中，氯原子处于直立键上的构象才符合反式共平面的要求，因而更容易发生β-消除反应，尽管其能量较氯原子处于平伏的构象要高，但可以通过环的翻转生成这种不稳定的构象，得到的产物也不符合Zaitsev规则。

化合物（2）的稳定构象中，氯原子处于直立键上，有左右两个β-H可以发生β-消除反应，因而可以生成两种消除产物，其中主要产物符合Zaitsev规则。

一些顺式消除的例子已有不少报道。

桥环结构具有一定的刚性骨架，两个消除的基团不可能形成反式共平面的关系，这时顺式消除反而更有利。例如，反-2，3-二氯降冰片烷在戊醇钠-戊醇中进行顺式消除，比顺-2，3-二氯降冰片烷的消除快66倍。

如下氘代的降冰片溴化物发生消除反应，得到94%的不含氘的产物，说明反应中也是发生了顺式消除反应。

在这种情况下。由于分子的刚性结构，外型的X基团和内型的β-H不能达到反式共平面的180°的二面角，这里的二面角接近120°。此时更容易发生二面角接近于0°的顺式消去。

上述各种例子说明，反式消去反应要求二面角为180°，当这样的二面角无法达到时，反式消去反应的速率会降低，甚至完全被顺式消去所代替。

在4～13元环化合物中，六元环化合物是仅有的可以达到无张力的反式共平面构象的化合物，因此，在六元环化合物中很少有顺式消去反应。

另外，当遇到较差的离去基团时，如氟化物、三甲胺等，则顺式消除可能占优势。不同的反应机理也会有不同的立体化学要求。

2.单分子消除机理（E1）

E1机理与E2机理不同，反应分步进行。首先是离去基团解离，生成碳正离子，该步反应中共价键异裂，活化能较高，为决定反应速率的步骤。而后碳正离子很快在β-碳原子上失去质子生成烯烃。

决定反应速率的步骤只与反应的第一步反应底物的解离有关，称为单分子消除反应，用E1表示。

实际上，E1反应的第一步与S_N1反应的第一步完全相同，不同的是第二步。在第二步反应中，E1是碳正离子的β-碳上的氢失去（质子）生成烯，而S_N1是碳正离子直接与带负电性的溶剂或负离子结合生成取代产物。在纯碎的E1反应中，产物应当是完全没有立体专一性的，因为碳正离子在失去质子前，可以自由地生成最稳定的构象。

E1机理的主要证据如下。

V=K［RX］，反应动力学是一级的，反应速率与碱性试剂无关，只涉及卤代烃一个分子。

若反应中使用两种不同的反应物，而这两种反应物可以生成相同的碳正离子，由于反应物不同，生成碳正离子的速率也不同。例如t-BuCl和t-BuSM。

在上述反应中生成了相同的碳正离子，而且生成速率不同，若反应溶剂相同、反应温度也相同，则两种反应物生成的碳正离子的反应性也应当相同，因为离去基团的性质不会影响第二步的反应。这就意味着生成的产物应当相同，即消去和取代反应的产物比例应当相同。上述反应在63.5℃、80%的乙醇中进行，尽管它们的反应速率不同，但反应产物的比例非常相近，误差在1%以内。若反应按照双分子机理进行，不可能得到这样的结果。

E1反应生成碳正离子，在有些反应中，碳正离子会发生重排，这种现象已被发现。

由于E1与S_N1反应的第一步相同，都是生成碳正离子，因而具有某些类似的特征，是一对竞争性反应，常伴有碳正离子重排。该反应的特点如下。

（1）碳正离子也可受到溶剂分子的亲核进攻而发生S_N1反应，消除产物和取代产物的比例取决于溶剂的极性和反应温度。一般而言，低极性溶剂和较高反应温度有利于E1。

（2）反应速率取决于碳正离子的生成速率，离去基团相同时，取决于碳正离子的稳定性。由于碳正离子稳定性次序为：R₃C⁺＞R₂CH⁺＞RC，因此，不同卤代物的消除活性次序为：R₃C-X ＞R₂CH-X ＞RCH₂-X。当烃基相同时，相同条件下反应速率取决于离去基团的性质，其活性次序为：RI ＞RBr ＞RCl。但消除与取代物的比例与离去基团的性质无关。例如前面的例子，叔丁基氯和叔丁基二甲锍盐，离去基团不同，但在相同条件下，虽然反应速率不同，但消除和取代产物的比例相差很小。

（3）碳正离子中与中心碳原子相连的基团可以通过σ-键自由旋转，所以E1消除缺乏立体选择性。

（4）碳正离子可以重排生成更稳定的碳正离子，从而使消除反应变得复杂化，因此在制备烯烃时应特别注意，有时甚至不适于烯烃的制备。

叔卤代烷和苄基卤代化合物容易按照E1机理进行消除反应。

3.单分子共轭碱消除机理（E1cb）

在E1反应中，离去基团首先离去生成碳正离子，而后是β-H作为质子离去生成烯；在E2反应中，是两个基团同时离去生成烯。第三种情况是β-H在碱作用下首先离去生成碳负离子，而后再使离去基团离去而生成烯，这是一种两步反应，称为E1cb机理。

E1cb机理是通过底物共轭碱的单分子消除过程。首先底物发生C_β-H键的异裂，生成碳负离子（底物的共轭键），而后离去基团再离去生成烯烃。

V=K［B^-］［RL］，反应动力学是二级的。碳负离子是被消除物的共轭碱。但仅从生成烯烃的反应看，又是单分子反应，故称为单分子共轭碱消除机理，简称E1cb机理。

中间体是碳负离子，E1cb反应不如E1和E2反应普遍。只有当底物分子中的离去基团离去困难，难以形成碳正离子，而β-碳上有强吸电子基团如—NO₂、—CN、—CHO等，β-H的酸性较强，且试剂的碱性足以夺取β-H时，才能按E1cb机理进行反应。例如1，1-二氯-2，2-二氟乙烯的合成，其为药物合成中间体。

1，1-二氯-2，2-二氟乙烯 （1，1-Dichloro-2，2-difuloroethylene），C₂Cl₂F₂，132.92。

制法　徐卫国，陈先进.CN 1566048.2005-01-19.

于反应瓶中加入25%的氢氧化钠水溶液240 g，四丁基溴化铵1.0 g，搅拌下于20～25℃滴加2，2-二氟-1，1，2三氯乙烷（2）169.5 g（1.0 mol），约2 h加完，加完后继续保温反应2 h。经处理得产物（1）125 g，含量99.0%，收率94%。

也可以采用如下方法来合成。

又如：

必需指出的是，E1、E2和E1cb机理仅仅是离子型消除反应的三种极限机理，它们之间决非孤立的。可以认为E1和E1cb是E2的两种极端情况，随着反应条件的改变，反应机理可能相互转化，并且在三种极限机理中间可能有其他中间形式的机理。在E2机理中，C-L键和C_β-H键的断裂协同进行，只是一种理想状态。在实际反应中，在过渡态时，C-L键的断裂程度可以比C_β-H键的断裂程度大，则该E2反应就带有E1的特征，发展到极端就是E1反应，此时主要生成Saytzeff烯烃。相反，C_β-H键在过渡态时的断裂程度较C-L键大，则此时的E2就具有部分E1cb的特征，发展到极端就是E1cb反应，此时生成Hofmann烯烃。

二、消除反应的取向——双键的定位规则

在发生消除反应时，如果有可能生成两种或两种以上的烯烃异构体，则消除的取向决定产物的比例。消除的取向有一定规律，即双键定位规则，据此可以预言主要产物。

1.Saytzeff规则

1875年，俄国化学家Saytzeff在总结卤代烃、醇等大量消除反应试验事实后指出，在β-消除反应中，主要产物是双键上烃基较多的稳定烯烃，称为Saytzeff规则。烯烃的稳定性如下。

例如：

而在如下反应中则生成了更稳定的共轭双烯。

又如1，3，5-环辛三烯的合成（Masaji O，Takeshi K，Hiroyuki K.Org Synth，1998，Coll Vol 9：191）。

1，3，5-环辛三烯（1，3，5-Cyclooctatriene），C₈H₁₀，106.16。无色液体。bp 63～65℃/6.38 kPa。

制法　Masaji O，Takeshi K，Hiroyuki K.Org Synth，1998，Coll Vol 9：191.

3-溴-1，5-环辛二烯（3）和6-溴-1，4-环辛二烯（4）：于安有搅拌器、回流冷凝器的2 L反应瓶中，加入1，5-环辛二烯（2）216.4 g（2.0 mol），N-溴代丁二酰亚胺（NBS）44.5 g（0.25 mol），过氧化苯甲酰0.5 g，四氯化碳700 mL，搅拌下加热至回流。反应引发后，可以看到剧烈的回流。每隔30 min加入一次NBS 44.5 g（0.25 mol），共加入NBS 178 g（1.0 mol）。加完后继续搅拌回流1.5 h。冷至室温，过滤，滤饼用四氯化碳150 mL洗涤。合并滤液和洗涤液，水洗，无水氯化钙干燥。减压旋转浓缩，剩余物减压精馏，收集66～69℃/0.665 kPa的馏分，得溴代环辛二烯（3）和（4）的混合物113～121 g，收率60%～65%。

1，3，5-环辛三烯（1）：于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗、通气导管的反应瓶中，如碳酸锂25.9 g（0.35 mol），氯化锂2 g（0.047 mol），DMF 400 mL，搅拌下加入至90℃，分批加入上述溴代环辛二烯（3）和（4）的混合物113.5 g（0.607 mol），约50 min加完。在此过程中可以看到有二氧化碳气体放出。加完后于90～95℃搅拌1 h。冷至室温，倒入1000 mL冰水中，戊烷提取2次，每次200 mL。合并有机层，水洗2次，无水硫酸钠干燥。旋转浓缩后减压分馏，收集63～65℃/6.384 kPa的馏分，得1，3，5-环辛三烯（1）54～58 g，收率84%～90%。

2.Hofmann规则

在E1cb反应机理中，首先失去β-H，生成碳负离子，然后离去基团离去生成烯。决定反应取向的是第一步。失去哪种β-H后生成的碳负离子最稳定，则哪种取向就占优势。由于碳负离子的稳定性次序是1°＞2°＞3°，所以在E1cb反应中伯氢比仲氢和叔氢更容易被强碱夺取形成碳负离子，此时得到的主要产物是取代基较少的Hofmann烯烃。

离去基团为强吸电子基团，或离去基团带有正电荷（如R₃N⁺，R₂S⁺）时，主要生成Hofmann烯烃。

β'-碳原子失去质子生成1°碳负离子，比β-碳原子失去质子生成的2°碳负离子稳定，容易发生E1cb反应生成Hofmann烯烃。

3.Bredt规则

在桥式二环化合物中，不能在小环体系的桥头碳上形成双键，这是Bredt规则的基础，但可生成Hofmann烯烃。例如：

此规则仅适用于含桥头碳原子的小双环化合物，大脂环化合物例外，例如环辛烯类的双环化合物都是稳定的化合物，可看作是反式环辛烯的衍生物。

如下化合物是含有反式环庚烯的桥环化合物，目前尚未被分离出来。人们曾试图来合成，但分离之前已发生二聚。

但如下含亚胺双键的化合物已在低温下得到。

4.其他消除规律

（1）无论哪一种机理，若分子中已有双键（CC、CO）或芳环，且可能与新的双键共轭，消除反应常以形成共轭体系的产物为主，甚至立体化学不利的情况下也是如此。例如：

（2）对于环状化合物的消除反应，应注意消除反应的机理，卤化物的E2反应为1，2-直立键构象的消除，不一定遵循Saytzeff规则。

（3）邻二卤代物的成炔反应取向　邻二卤代物或偕二卤代物在氢氧化钾乙醇溶液中加热，生成三键上取代基较多的炔烃。例如：

同样，孤立二炔在碱存在下也可以异构化为共轭的二炔。例如：

但用强碱氨基钠时，则生成端基炔。

使用强碱时，分子中的炔键甚至可以异构化为端基炔键。例如9-癸炔-1-醇的合成（林原斌，刘展鹏，陈红飚.有机中间体的制备与合成.北京：科学出版社，2006：109）。

三、β-消除反应的主要影响因素

卤代烃既可以与亲核试剂发生亲核取代反应，又可以在碱的存在下发生消除反应。而且亲核试剂和碱都是富电子亲核试剂，亲核试剂具有碱性，而碱又具亲核性。实际上亲核试剂和碱经常是同一试剂。因此，卤代烃几乎所有的消除反应和亲核取代之间都存在着竞争。这样就存在一个如何在合成中控制反应的问题，使反应主要发生消除或取代。因此，在讨论消除反应的活性和影响因素时，主要讨论如何避免或减少取代等副反应的发生。控制反应的主要因素是卤代烃的结构，其次是反应试剂、反应条件等，使反应按照E1、E2或E1cb机理进行。

1.反应物的结构

在反应物结构中，离去基团以及α，β-取代基的电子效应和立体效应，对反应有明显的影响。与α，β-碳原子直接相连的原子或基团，至少有四种作用：

a.可以使新生成的双键稳定或不稳定；

b.可以使反应中生成的碳负离子稳定或不稳定，影响质子的酸性（只有β-取代基有影响）；

c.可以使新生成的碳正离子稳定或不稳定（只有α-取代基有影响）；

d.可能有立体效应影响。

上述四种作用，a和d适用于E1、E2和E1cb三种机理，立体效应对E2反应影响最大；b不适用于E1机理，c不适用于E1cb机理。

凡是消除后生成的双键能与取代基（例如芳环、CC等）形成共轭体系时，无论哪一种机理，都能使反应速率增大（除非CC的形成可能不是决定反应速率的情况），有利于消除反应。例如：

又如1，3，5-环辛三烯的合成（Masaji O，Takeshi K，Hiroyuki K.Org Synth，1998，Coll Vol 9：191）。

β位上有吸电子基团，如Cl、B_r、CN、NO₂、SR、C₆H₅等，由于这些吸电子基增加了β-H的酸性，则有利于E2消除反应。

α-碳的空间位阻大，亲核试剂不容易靠近α-碳原子，有利于消除反应而不利于取代反应。在伯、仲、叔卤代烃发生消除反应时，由易到难的次序为：叔＞仲＞伯卤代烃。例如：

α-烷基和α-芳基可以稳定生成的碳正离子，从而有利于E1反应机理。

β-位上连有芳基，具有稳定生成的碳负离子的作用，有利于按照E1cb机理进行反应。

α-碳上取代基数目增多，有利于消除反应，叔烷基卤化物很少发生S_N2取代反应。表1-1是α-支链和β-支链溴代烷与EtO^-反应，对发生E2消除的速率和烯烃收率的影响。

随着α-碳支链的增多，通常有更多的氢被碱进攻，另一方面，则是发生S_N2反应的空间位阻增大，因此E2的反应速率增大，烯烃的收率提高。

β-支链的增加也使得E2反应的速率增大，烯烃收率提高，则可能是由于空间因素造成的，空间位阻的增大使得S_N2反应被减慢了很多，相对而言使得消除反应加快了。

带有正电荷的离去基，消除倾向比取代反应大。

1，2-二卤化物可以发生消除反应生成共轭二烯。例如1，3-环己二烯的合成。1，3-环己二烯是重要的有机合成中间体，特别是在Diels-Alder反应中作为双烯体来使用。

1，3-环己二烯（Cyclohexa-1，3-diene，1，3-Cyclohexadiene），C₆H₈，80.13。无色透明液体，bp 80～82℃。 0.840，n²⁰ _D 1.475。易溶于乙醚，溶于乙醇，不溶于水。

制法

方法1　Furniss B S，Hannaford A J，Rogers V，et al.Vogel’s Textbook of Practical Chemistry.Longman London and New York.Fourth edition，1978：333.

于安有搅拌器、蒸馏装置的250 mL反应瓶中，加入3-溴环己烯（2）32.2 g（0.2 mol），重新蒸馏过的干燥的喹啉77 g，于接受瓶处连一氯化钙干燥管以防止水气的侵入。搅拌下油浴加热至160～170℃，不断蒸出生成的1，3-环己二烯，收集80～82℃的馏分，得1，3-环己二烯（1）约11 g，收率68%。

方法2　林原斌，刘展鹏，陈红飚.有机中间体的制备与合成.北京：科学出版社，2006：94.

于安有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应瓶中，加入500 mL三缩乙二醇二甲醚，300 mL异丙醇，分批加入氢化钠53.5 g（2.23 mol），搅拌均匀后，改为蒸馏装置，升温至100～110℃，将异丙醇蒸出。通入氮气，水泵减压蒸馏将异丙醇尽量蒸出。安上滴液漏斗，滴加1，2-二溴环己烷（2）242 g（1.0 mol），控制滴加速度，使反应温度维持在100～110℃，同时水泵蒸出生成的产物（接受瓶用冰盐浴冷却），约30 min反应完。馏出液水洗4次，每次200 mL。无水硫酸镁干燥，得粗品56 g，收率70%。将粗品于氮气保护下常压分馏，收集78～80℃的馏分，得纯品（1）28～32 g，收率35%～40%。

在如下反-丁烯二酸的合成中，β-碳上连有吸电子的酰基溴基，脱溴化氢很容易，甚至在酸性条件下即可脱去溴化氢而生成烯键。反-丁烯二酸又名延胡索酸、富马酸或紫堇酸、地衣酸等，是重要的有机合成中间体，也是药物合成中间体。在医药工业中用于解毒药二巯基丁二酸的生产。将反-丁烯二酸用碳酸钠中和，即得到反-丁烯钠，进而用硫酸亚铁置换得到反-丁烯二酸铁，是用于治疗小红血球型贫血的药物富血铁，该品作为一种食品添加剂——酸味剂，用于清凉饮料、水果糖、果冻、冰淇淋等，大多与酸味剂柠檬酸并用，反-丁烯二酸与氢氧化钠反应制成的单钠盐，也用作酸味调味品。富马酸二甲酯是重要的防腐剂。

反-丁烯二酸［Fumaric acid，（E）-2-Butenedioic acid，trans-Ethylene-1，2-dicarboxylic acid］，C₄H₄O₄，118.07。无色结晶。加热至200℃以上升华。于密闭的毛细管中加热，于286～287℃熔化。难溶于水，易溶于乙醇，难溶于乙醚。

制法　韩广甸，赵树纬，李述文.有机制备化学手册：中卷.北京：化学工业出版社，1978：227.

于安有搅拌器、回流冷凝器（连接溴化氢吸收装置）、滴液漏斗、温度计的反应瓶中，加入预先干燥的丁二酸（2）118 g（1.0 mol），新蒸馏的三溴化磷212 g，搅拌下滴加干燥的溴307 g（98.5 mL），约2 h加完。滴加过程中体系变黏稠以至于难以搅拌。停止搅拌，加完所有的溴。放置过夜。水浴加热，搅拌4 h，使溴的颜色消失（加热时不要使溴的蒸气逸出）。将反应物慢慢倒入300 mL沸水中，充分搅拌，析出结晶。再加入500 mL水，加热至沸，使固体物溶解，过滤。冷却析晶。抽滤析出的晶体，水洗、干燥，得反-丁烯二酸25～30 g。母液减压浓缩至1/2体积时，冷却后又析出部分产品。共得反-丁烯二酸（1）58 g，收率50%。

三溴化磷可以用如下方法制备：于安有搅拌器、回流冷凝器（连接溴化氢吸收装置）、滴液漏斗、温度计的反应瓶中，加入红磷41 g，二硫化碳250 mL，于1.5 h内滴加由干燥的溴326 g（105 mL）与200 mL二硫化碳配成的溶液，待红磷完全反应完后，水浴蒸出二硫化碳，而后蒸馏，收集170～173℃的馏分，得三溴化磷250 g。三溴化磷的沸点为172.9℃。应将其保存于密闭的容器中。

工业上反-丁烯二酸是由顺-丁烯二酸酐水解后异构化来制备的。

2.碱性试剂和溶剂

除了醇的消除可用酸催化之外，大多数用于制备烯类化合物的消除反应是在碱性条件下进行的。为了减少取代副反应的发生，应使反应尽可能的向E1→E2→E1cb机理转移，以利于消除反应。

E1机理往往不需要额外加碱，溶剂就可以起到碱的作用。E1反应中，碳正离子的生成与碱无关，一旦生成碳正离子，容易发生取代反应。

E2和E1cb消除，反应速率与碱的浓度和强度有关。碱的浓度大，碱性强有利于消除。常用的碱有氢氧化钠（钾）、醇钠、氨基钠、碳酸钠（钾）、有机叔胺等。一般在氢氧化钠（钾）的醇溶液中进行。增强碱的强度和浓度，有利于反应机理按照如下方向移动：E1→E2→E1cb。如下反应使用强碱叔丁醇钾，则主要发生E1cb反应（Allen C F，Kalm M J.Org Synth，1963，Coll Vol 4：616），生成2-亚甲基十二烷酸。

2-亚甲基十二烷酸（2-Methylenedodecanoic acid），C₁₃H₂₄O₂，212.33。无色固体。mp 33.3～34.2℃，bp 149～151℃/226 Pa。

制法　Allen C F，Kalm M J.Org Synth，1963，Coll Vol 4：616.

于安有搅拌器、温度计、滴液漏斗、回流冷凝器的反应瓶中，加入2-甲基十二烷酸（2）30 g（0.14 mol），三溴化磷13.mL（0.144 mol），搅拌下慢慢滴加干燥的溴24.6 mL（0.284 mol），加完后慢慢升温，于85～90℃反应1.5 h，再加入3.6 mL溴，于85～90℃继续反应18 h。冷至室温，倒入350 g冰水中，转入分液漏斗中，用150 mL苯提取。分出有机层，水层用苯提取两次。合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩（浴温低于70℃），得粗品α-溴代酰溴（3）。

于另一安有搅拌器、滴液漏斗、回流冷凝器的反应瓶中，加入干燥的叔丁醇300 mL，分批加入金属钾13.7 g（0.35 mol），溶解后慢慢滴加上述化合物（3），加完后搅拌回流反应1 h。冷后加入水900 mL，用石油醚提取（于30～60℃提取）两次，每次用100 mL。合并石油醚层，水洗两次，无水碳酸钠干燥。减压蒸馏，收集129～130℃/400 Pa的馏分，得2-亚甲基十二烷酸叔丁酯18.5～21 g。将其加入95%的乙醇80 mL、85%的氢氧化钾7.4 g（0.102 mol）中，回流反应6 h。冷后加水240 mL，用石油醚提取两次（石油醚层弃去），水层用稀硫酸酸化至pH2，石油醚提取两次，每次用150 mL。合并石油醚，水洗，无水硫酸钠干燥，回收溶剂后减压蒸馏，收集149～151℃/226 Pa的馏分，得2-亚甲基十二烷酸（1）10.5～12 g，收率35%～41%。

试剂的碱性不仅与自身的性质有关，也与溶剂的性质有关。在质子溶剂中，碱性试剂与溶剂呈酸碱平衡（B^-+SH→BH+S^-），同时又发生溶剂化作用，不利于消除反应。相反，减小溶剂的极性有利于消除反应。同时，在非质子极性溶剂中，碱的碱性强弱也会发生变化。例如：叔丁醇钾在DMSO中的碱性比在甲醇中强的多，甲醇钠在下列溶剂中其碱性也依次增强。CH₃OH ＜ DMF～CH₃CN≪CH₃COCH₃≪ ，从而更有利于消除反应。所以，消除反应常在非质子极性溶剂或解离倾向小的质子溶剂中进行。

选择碱性溶剂时，还应考虑到碱性溶剂的立体效应。碱的强弱和浓度主要影响消除产物和取代产物的比例以及消除反应的速率，而碱性试剂的立体效应则影响到双键的定位。例如化合物（5）的消除反应：

体积小的碱，Saytzeff烯烃［1］占优势，而体积大的碱，Hofmann烯烃［2］占优势。

在脱卤化氢的消除反应中，使用有机碱可抑制取代反应。如DBN（1，5-diazabicyclo［4，3，0］non-5-ene）和DBU（1，5-diazabicyclo［5，4，0］undec-7-ene），具有较强的碱性，脱HX时不仅具有优良的选择性，而且可在较温和的反应条件下进行反应，实现用普通脱HX试剂难以进行的反应。

用DBU使对甲苯磺酸酯发生消除反应，可立体选择性的生成顺烯。例如：

若同叔丁醇钾共热，则生成顺、反混合烯烃。

活性较大的卤代烃，例如苄基位、烯丙基位、羟基α-位有卤原子的卤代烃，可选用较弱的碱和较温和的反应条件进行消除，有时采用有机碱，如叔胺、吡啶、喹啉等，可避免或减少取代副产物。

例如广谱驱肠虫药盐酸左旋咪唑（Levamisole hydrochloride）等的中间体苯乙烯的合成如下（韩广甸，赵树纬，李述文.有机制备化学手册：中卷.北京：化学工业出版社，1978：228）。

又如心脑血管疾病治疗药物盐酸噻氯吡啶（Ticlopidine hydrochloride）等的中间体2-乙烯基噻吩的合成。

2-乙烯基噻吩（2-Vinylthiophene），C₆H₆S，110.18。无色液体。bp 65～67℃/6.65 kPa。

制法　林原斌，刘展鹏，陈红飙.有机中间体的制备与合成.北京：科学出版社，2006：65.

于安有搅拌器、温度计、通气导管的反应瓶中，加入噻吩（2）336 g（318 mL，4 mol），三聚乙醛176 g（177 mL，1.33 mol），冷至0℃，加入浓盐酸300 mL，搅拌下保持内温10～13℃通入氯化氢气体，约25 min使之饱和。将反应物倒入300 g碎冰中，充分搅拌，分出有机层，冰水洗涤3次，每次200 mL。将有机层加入蒸馏瓶中，冷却下加入吡啶316 g（322 mL，4 mol）和2 g α-亚硝基-β-萘酚。将上述分出有机层后的水层，用乙醚提取2次，每次200 mL。合并乙醚层，冰水洗涤后，氮气保护下回收乙醚。剩余物合并至上述有机物中。放置1.5 h后，氮气保护下减压蒸馏，接受瓶中放入1 g α-亚硝基-β-萘酚，收集125℃/6.65 kPa以前的馏分，将蒸馏液倒入400 g碎冰与400 g浓盐酸组成的体系中，分出有机层，水层用乙醚提取2次，每次100 mL。合并有机层，依次用1%的盐酸100 mL、水100 mL、2%的氨水100 mL洗涤，无水硫酸镁干燥，回收溶剂后，氮气保护下减压精馏，收集36℃/19.95 kPa的馏分为噻吩（27.9～46.5 g），65～67℃/6.65 kPa的馏分为2-乙烯基噻吩（1），重191.3～224 g，收率50%～55%。

维生素类药阿法骨化醇（Alfacalcidol）中间体6，6-亚乙二氧基-胆甾-1-烯-3-酮的合成中，脱溴化氢一步使用了2，4，6-三甲基吡啶（TMP）有机碱。TMP为无色或带微黄色液体。有芳香气味，溶于乙醇、甲醇、氯仿、苯、甲苯和稀酸。除了用于有机合成、药物合成外，也常用作去氢卤酸剂。

6，6-亚乙二氧基-胆甾-1-烯-3-酮［6，6-（Ethylenedioxy）-cholest-1-en-3-one］，C₂₉H₄₆O₃，442.68。白色固体。

制法　陈芬儿.有机药物合成法.北京：中国医药科技出版社，1999，4.

2α-溴-6，6-亚乙二氧基-胆甾烷-3-酮（3）：于反应瓶中，加入化合物（2）10 g（22.6 mmol）、乙酰胺2.67 g、四氢呋喃190 mL，加热至 50℃，加乙酸3滴和氢溴酸1滴，缓慢滴加溴素3.61 g（22.6 mmol）和四氯化碳7 mL的溶液（保持溶液无溴素颜色），滴毕，冰浴冷却，析出固体，过滤，用乙酸乙酯50 mL洗涤，合并滤液和洗液，用氧化铝150 g柱（洗脱液∶乙酸乙酯）纯化，得浅黄色固体（3）。

6，6-亚乙二氧基-胆甾-1-烯-3-酮（1）：于反应瓶中，加入上步所得化合物（3）、2，4，6-三甲基吡啶40 mL，在氮气保护下，加热搅拌回流1.5 h。反应毕，冷却至室温，加入乙醚，搅拌，混合物水洗。有机层减压浓缩至干，剩余物溶于适量甲醇中，此溶液经直径3 cm的交联葡聚糖LH-20柱（100 g）纯化，收集洗脱液，每10 mL一份，用TLC分析［展开剂∶环己烷-乙酸乙酯（3∶1）］，合并25～33组分，减压浓缩至干，得固体。向此固体中加入2，4，6-三甲基吡啶40 mL，在氮气保护下，加热搅拌回流0.5 h。冷却，加入乙醚2.0 mL，混合物水洗，有机层减压浓缩。向黑色胶状剩余物中加入适量甲醇（可加入少量乙醚增加其溶解性），加热溶解后，冷却，析出固体，过滤，干燥，得白色固体2.4 g。滤液继续冷却，又析出固体，过滤，干燥，得白色固体1.6 g，合并白色固体［化合物（3）和化合物（3）的混合物］，共4.0 g。将滤液减压浓缩至干，剩余物溶于三氯甲烷-正己烷（1∶1）10 mL，此溶液经直径4 cm的交联葡聚糖LH-20柱（300 g）［洗脱剂：三氯甲烷-正己烷（1∶1）］纯化，得固体。将固体重复上述柱色谱分离一次，得（1）5.23 g。

如下反应采用碳酸锂即可将溴化氢脱去，生成的产物（6）是甾体抗炎药地夫可特（Deflazacort）中间体（陈芬儿.有机药物合成法.北京：中国医药科技出版社，1999：174）。

又如甾体抗炎药氯泼尼醇（Cloprednol）中间体的合成。

6-氯-11β，17α，21-三羟基-孕甾烷-1，4，6-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯（6-Chloro-11β，17α，21-trihydroxy-pregnane-1，4，6-triene-3，20-dione-21-yl acetate），C₂₃H₂₇ClO₆，434.92。mp184～187℃。

制法　陈芬儿.有机药物合成法.北京：中国医药科技出版社，1999：393.

于干燥反应瓶中，加入（2）45 g（0.103 mol）、二氯甲烷350 mL和中性三氧化二铝30 g，搅拌1 h。过滤，滤液浓缩至50 mL，加入四氢呋喃400 mL，继续蒸馏至沸点约65℃，停止加热。冷却至25℃，加入氢溴酸吡啶过溴化物34 g（0.11 mol）和四氢呋喃130 mL的溶液，于25℃搅拌20 min。加入丙酮3 mL，过滤，滤液被浓缩至50 mL，依次加入N，N-二甲基甲酰胺400 mL，碳酸锂22.5 g（0.30 mol）和溴化锂8.1 g（0.09 mol）。在氮气保护下，于105℃搅拌2.5 h。反应毕，减压浓缩至200 mL，冷却至60℃，加入乙酸50 mL、水70 mL，混匀后缓慢倒入水1.6 L中。静置1 h，析出固体。过滤，水洗，于60℃真空干燥，得粗品（1）41.5 g，收率92.6%。用丙酮重结晶两次，得（1）32.7 g，收率73%，mp184～187℃。

若卤原子活性较小，β-H也无活化基团时，应选用较强的碱。若与卤原子相邻的两个β-碳上均有可被消除的氢时，则可能生成两种烯烃异构体。选用合适的试剂和反应条件，有可能使某种烯烃占优势。例如氯化环癸烷A的消除：

在不同的反应条件下，顺式环癸烯B和反式环癸烯C的比例完全不同。

在如下抗癫痫药物奥卡西平（Oxicarbazepine）中间体（7）的合成中，邻二溴化物中一个卤素原子发生了消除反应，另一个卤素原子发生了取代反应（陈仲强，陈虹.现代药物的制备与合成.北京：化学工业出版社，2007：316）：

上述反应的最后一步若在氯仿中，通入液氨，在0.5 MPa压力下反应，则消除一分子溴化氢，并且酰氯生成酰胺，产物同样是奥卡西平的中间体［张胜建，应丽艳，江海亮，张洪.精细化工，2008，25（12）：1236］。

β-卤代酸以及具有β-氢的α-卤代酸容易脱去HX生成α，β-不饱和酸。不饱和的二元酸也可由相应的卤代酸脱卤化氢来制备，反应条件不同，可生成顺式和反式两种异构体。

β-卤代羰基化合物的脱卤化氢反应情况相似。例如急性白血病治疗药氨喋呤钠（AminopterinSodium）、甲氨喋呤（Methotrexatum）等的中间体丙烯醛缩二乙醇的合成如下。

丙烯醛缩二乙醇（Acrolein diethyl acetal），C₇H₁₄O₂，130.19。无色液体。bp 123～124℃， 1.4020， 0.8543。难溶于水，商品中常加入1%氧化钙作稳定剂。

制法　孙昌俊，曹晓冉，孙风云.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社.2007，357.

于安有韦氏分馏柱的反应瓶中，加入干燥的粉状氢氧化钾340 g（6 mol），二乙醇缩β-氯丙醛（2）167 g（1 mol），混合均匀后油浴加热至210～220℃，不断有馏出物滴出，蒸至不再有馏出物时为止。将馏出物用分液漏斗分去下层水层，加入无水碳酸钾干燥，过滤后常压蒸馏，收集122～126℃的馏分，得化合物（1）98 g，收率75%。

3.离去基团

对于卤代烃而言，卤素原子离解时的变形程度（极化度）越大，越有利于消除，卤代烃的极化度顺序为RI ＞RBr ＞RCl 。

离去基团为TsO^-时，若TsO在开链的烃基上，很容易发生取代，但在脂环上时，即使在较弱的碱性试剂作用下，也容易发生消除发应生成烯。这种消除既不是E1，也不是E2，而是类似于S_N2机理。例如环己烷磺酸酯（8）的消除：

该反应在动力学上属于二级反应。碱性试剂作用于α-碳原子上，形成六元环过渡态，C-O键和C_β-H键的断裂与双键的形成同时进行。这种消除机理称为取代-消除合一机理（Merged Subtitution Elimination）。

除了卤素原子外，如下基团都有进行E2消除的报道：R₃N⁺、R₃P⁺、R₂S⁺、RHO⁺、SO₂R、OSO₂R、OCOR、OOH、OOR、NO₂、CN等。

用于进行E1消除的基团如下：R₃N⁺、R₂S⁺、O、RHO⁺、OSO₂R、OCOR、Cl、Br、I、等。

尽管可以进行消除的基团很多，但真正具有合成意义的离去基团只有H₂O⁺、Cl、Br、I、R₃N⁺等。

4.反应温度

升高反应温度，不管是E2和S_N2，还是E1和S_N1，都能提高反应速率，但对于消除反应来说更有利。这是因为在消除反应过程中，涉及C_β-H键的拉长、活化能较高，升高温度，分子内能增加。活化能越大，受温度的影响也越大，更有利于消除反应。因此，要得到较高收率的烯烃，常常在较高温度下进行反应。

近年来，相转移催化法在消除反应中的应用也越来越广泛。例如：

表1-2列出了E1和E2反应的性质，以便于读者参考。