老药新用的玄机|两款常见处方药进入诊疗方案，既考虑疗效，也兼顾了国情

（记者/韩璐编辑/陈晓平）

疫情严峻，确诊人数累计数万。新冠病毒前所未见，又无特效药，每一个人都着急抓住一根稻草，筛选治疗药物是优先事项。

抗疫药物的讨论多次更迭，进入临床的新药瑞德西韦一度大热，最终入选的却是两款常见处方药。

2月19日，第六版《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行）》公布，其中删除“没有确认有效的抗新型冠状病毒治疗方法”的说法，在一般治疗试用药物中，增加“阿比朵尔（成人200mg，每日3次）”和“磷酸氯喹（成人500mg，每日2次）”两款抗病毒试用药物。

两款试用药物的确定，燃起了患者和大众的希望，也凝聚着一线医务和研究人员的努力，既有疗效的验证，也有成本和可及性的现实考量。

老药新用

在抗疫一线上，临床已有多款已上市药物，比如有抗艾滋病毒的克力芝（洛匹那韦/利托那韦片），磷酸氯喹也是常见处方药。

阿比朵尔为一款抗病毒老药，由苏联药物化学研究中心研制，适应于流行性感冒，对其他呼吸道病毒也有作用。2月4日，其由国家卫健委高级别专家组成员李兰娟推荐纳入诊疗方案。

关于磷酸氯喹，更广为人知的药品，其实是奎宁，以抗疟疾起家。1934年，根据奎宁的结构，德国拜耳优化改造，人工合成氯喹，相比化学结构相近的奎宁，安全性更佳，用于疟疾的预防和治疗，只是，依然有病患会产生眼疾的副作用。

其后，科学家们权衡疗效与毒性，不断修改和优化化合物，研发了毒副作用明显减轻的氯喹衍生物：羟氯喹和磷酸氯喹，两者在体内代谢为同样的4-氨基喹啉类有效成分。

抗疟一线用药后转向青蒿素，失之东隅收之桑榆，基于氯喹的广谱抗病毒和免疫系统调节作用，临床接连发现可用于多种适应症，尤其在免疫类疾病上，比如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。近两年，其在艾滋病、MERS和肿瘤抑制等方面多有斩获，有人戏称其为阿司匹林般的“万用神药”。

一下是感冒药，一下是万能药物，为何会有如此多的试验药物更迭？

这与新型冠状病毒为单链RNA结构有关，其由一条RNA和蛋白质外壳构成，复制能力强，以外壳包膜和人体细胞膜结合，释放单链RNA，合成RNA复制酶，再产生更多RNA和蛋白质，病毒数不断增长。

各类试验用药，就是发力不同靶点，试图寻找真正有效阻断病毒复制的路径，或切断复制，或破坏蛋白质壳，或试图使结合行为失效。

入选的两种药物，作用机理各有不同，阿比朵尔使病毒包膜失效，其无法与人体细胞膜融合。氯喹类的疗效或作用在三方面：首先，氯喹可作用于病毒基因表达，抑制病毒与宿主细胞的结合以及病毒复制；可改变内吞体的pH值，抑制病毒繁衍；作为免疫调节剂，一定程度上能减缓病毒引发人体内“免疫风暴”。

效果验证

如果回溯信息，两种病毒在疫情防控的应用，早已显露，在不少临床治愈案例中，都有两者身影。

此前，社交媒体上有关的求购信息已不少，特别是阿比朵尔。《21CBR》记者查询早期临床医生建议以及自愈病例，也不难发现磷酸氯喹的踪迹。

一位药理研究人士向记者透露，氯喹类药物对HIV和SARS病毒均有抑制作用，就患者自愈用药时，一般也会推荐氯喹，据他观察，效果也比阿比朵尔更理想。“临床方面，现在一般用硫酸羟氯喹，比如赛能、纷乐，这些片剂方便获得，且副作用少；实验室则一般用磷酸氯喹，因为有针剂，做实验方便。不同衍生物之间，按照剂量转换即可。”

阿比朵尔正式进入公众视野，来自李兰娟2月初的建议，依据核所公布的体外细胞实验数据：阿比朵尔在10-30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，且显著抑制病毒对细胞的病变效应。

但是，数据内容相对单一，比如未公布CC50和IC50数据（药物安全性概念，意指杀死50%的病毒或抑制50%病毒复制时，药物浓度应达到多少）。业内一大疑问即是，已公布的10-30微摩尔的浓度远高于人体的耐受度，在人体内很难达到。

“药物在人体内要考虑一个浓度问题，按照现在说的10-30微摩尔浓度的阿比朵尔以及300微摩尔的达芦那韦，实际临床剂量可能远超人体接受上限。”一位从事药物筛选的人士告诉《21CBR》记者。

阿比朵尔先在浙江开始使用，用于替代效果欠佳的药物，推荐大约半个月后进入诊疗方案。相比之下，磷酸氯喹的争议和历程要少很多，2月17日宣布“经专家组一致认可”，2天后即进入第六版诊疗方案。

磷酸氯喹的潜在疗效，在2月初已披露。

2月4日，中科院武汉病毒所官网发布的公告，即提及其研究表明，瑞德西韦和磷酸氯喹在体外实验中，可有效抑制新型冠状病毒，且在同期7种药物，几项关键性指标表现最为出色。

针对磷酸氯喹在新冠肺炎上的临床研究，随即开始注册申请。

《21CBR》记者查询中国临床试验注册中心官网时发现，2月3日已有氯喹相关临床研究开始注册，最早临床研究启动于2月6日，由中山大学附属第五医院注册申请，采用的对照组用药，便是另一款潜在药物利托那韦片。6天后，在国务院联防联控机制新闻发布会上，开始作为潜在药物被提及。

根据科技部其后的信息，在临床上，已非常确定看到了疗效，从重症化率、退热现象、肺部影像好转的时间、病毒核酸的转阴时间和转阴率、缩短病程等一系列指标，磷酸氯喹的表现均较出色。

以一名北京54岁的患者为例，发病第四天入院，参与磷酸氯喹临床试验后，服药一周核酸检测即转阴，所有指标达到解除隔离和出院标准；安全性方面，100余例用药患者中，至今未发现和药物相关明显、严重的不良反应。

记者查询发现，在2月11日注册申请的一项疗效试验里，申请方（中山大学附属第五医院）在治疗方案详述中，明确列举了当前方案下的研究结果，使用该药的患者，5天内咽拭子核酸阴转率高达50%，而洛匹那韦/利托那韦治疗的患者，5天内咽拭子核酸阴转率仅20%。

其后，中国工程院院士钟南山公开称，根据广东和北京的研究，相当患者在15天之内能使病毒转阴性，与现有其他药物对比，发热症状和病毒消失时间大概早一天，副作用也不大，仅限于有消化道症状，如腹泻、耳鸣等，“特效药够不上，从现有苗头来看，应该有帮助，是值得探讨的药”。

高性价比

民众心系疫情，每出现一款备选药品，总能引起一阵躁动，引发提价、哄抢等行为。

新冠病毒治疗方案，可大体分为在研药物和已上市药物两大阵营。多位医药研发方向专业人士告诉《21CBR》记者，一线医疗人员其实更多倾向后者，有成熟的安全性验证，且有产能支持。现在公布的两款“试用药物”，除了疗效，还有两个重要因素：安全性和可及性。

事实上，新冠病毒肺炎作为全新适应症，即便是老药也要经过三期临床验证，特别评估其副作用。

老药新用一大显著优势在安全性上。以氯喹类药物为例，应用历史长达70年，应用人群广泛，几乎无须担心药物安全性毒副作用也基本明确。上述人士表示，羟氯喹还是FDA妊娠C类药，连孕妇也可用，作为新冠肺炎治疗只是短期服用，氯喹类安全性有保障。

此外，成本可控，有更大的可及性，这也是疫情治疗方案必须着重考虑的部分。

以阿比朵尔为例，已实现国内生产，江苏吴中和石药集团生产片剂，江苏涟水制药则是颗粒，另有石家庄四药、海南先声药业分别生产胶囊、分散片，国内供应充足。其中，江苏吴中、石药集团均已向武汉捐赠大量阿比朵尔药品，前者还在多地开通绿色通道直接挂网和进入储备药品目录。

作为处方药，氯喹类药物同样价格合理，供应充足。《21CBR》记者查询平安好医生、阿里健康、京东商城三大电商平台，磷酸氯喹片价格均在30元/盒左右，并且通过处方即可购买。在国内，重庆西南制药二厂、重新康乐、上海上药集团、四川升和等数十家药企均可生产。

相对而言，瑞德西韦这样的新药，不只疗效要验证，可及性同样有挑战。

瑞德西韦公开能查到的原料药价格不菲，100mg的“大包装”，定价高达3550美元，纯按照重量计，单价居然是黄金的640倍！虽然吉利德已宣布无偿提供研究所需的药物，仍无法确知其大规模应用的价格，此外，产能的启动成本、培训医护药物使用和副作用应对的成本，也要计算在内，综合成本非常可观。

即便已上市的药品，还要综合考虑产能等其他因素。比如，李兰娟同时推荐的达芦那韦，是一种HIV蛋白酶抑制剂，用于治疗艾滋病，国内现只有西安杨森一家生产，且临床历史较短，2018年7月才在中国获批上市。

相比之下，如果能快速验证数款在售老药，特别是已在国内规模化生产的药品，产能充足，又价格便宜，是性价比最高、受惠人群最多的一种选择。而两款药界老兵成为适用药物，对于进入拐点的疫情，无疑是一大重磅利好！