铜绿假单胞菌产生的碳青霉烯酶主要是MBLs，近十年在世界范围内报道不断。目前，国际上铜绿假单胞菌中检测出的MBLs主要有VIM和IMP家族，以及SPM、GIM、NDM、SIM、AIM、KHM和DIM，其中VIM-2是主要的MBLs。编码MBLs基因位于细菌的染色体或质粒上，并以基因盒的形式存在于整合子中，随着整合子在不同细菌之间移动传递。绝大部分MBLs基因位于Ⅰ型整合子中，少数IMP型位于Ⅲ型整合子中。产MBLs的铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药物高水平耐药（MIC>32mg/L）。IMP酶有广泛的底物特异性，包括对碳青霉烯类和头孢菌素类的高亲和力，但对6-α-甲氧基-青霉素具有弱亲和力。基于262位点残基的不同，IMP分为IMP-1-like和IMP-6-like。虽然IMP-1-like在262位具有Ser残基，而IMP-6-like在此位置为Gly残基。IMP-1与IMP-6相比，对青霉素类（特别是青霉素和氨苄西林）、头孢他啶、头孢噻肟和亚胺培南具有更高的水解效率。

铜绿假单胞菌的细胞壁两侧具有内外两层膜，外膜蛋白OprC、OprD2及OprE均具有孔道活性。1986年Quinn首次报道了膜孔蛋白OprD在铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药物耐药中发挥作用，其主要分为OprD1、OprD2及OprD3。OprD蛋白的表达在转录及转录后水平能够被一些物质高度调节，例如：一些金属、生物活性分子、氨基酸、外排泵调节子等。OprD的高突变性和高度调节性使其成为碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌最基本的耐药机制。OprD是许多氨基酸、肽类等物质的共同通道，这些分子和碳青霉烯类药物竞争进入细菌内，抑制药物进入菌内而产生耐药。对亚胺培南耐药铜绿假单胞菌的 oprD基因常见突变有三种：一是11bp DNA小片段缺失（编码区395～405位），导致移码突变和形成提前新终止密码子，引起OprD2肽链异常；二是1204bp DNA大片段缺失（启动子上游519位到编码区685位），不能转录mRNA，导致OprD2蛋白缺失；三是插入序列插入 oprD2基因中，引起OprD2蛋白缺失。

OprD2表达的减少和缺失使铜绿假单胞菌对亚胺培南产生耐药，但对其他碳青霉烯类药物的影响较少，只在一定程度上提高美罗培南和多尼培南对铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度，当同时存在其他耐药机制时才会出现对两者的耐药，如外排泵表达上调、AmpC酶的高产等。 oprD2基因缺失后铜绿假单胞菌仅对亚胺培南低水平耐药，当伴有其他耐药机制时，铜绿假单胞菌对亚胺培南才呈现高度耐药，且对美罗培南和多尼培南也耐药；而Livermore研究认为，OprD蛋白减少或缺失的铜绿假单胞菌仅对亚胺培南耐药，对其他抗菌药物仍敏感，为窄谱耐药；当合并MexAB-OprM过度表达时，铜绿假单胞菌会对其他抗菌药物耐药，如喹诺酮类、其他β-内酰胺类药物。OprD缺失可能是铜绿假单胞菌在碳青霉烯类药物选择压力下产生的首要耐药机制。而当铜绿假单胞菌进一步受到碳青霉烯类药物选择压力，其他耐药机制将会产生。某些耐药机制可能与OprD突变同时发生并成为附加耐药机制，如对于临床分离铜绿假单胞菌，青霉素结合蛋白无论是通过影响与抗菌药物的结合还是 oprD基因表达的下调，其在铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药物耐药的机制中都起到了重要作用。

根据染色体同源性不同可将外排泵分为5个家族：主要易化子超家族（major facilitator superfamily，MFS）、多药和毒物化合物外排家族（multidrug and toxic efflux，MATE）、耐药结节细胞分化家族（resistance-nodulation-division family，RND）、小多药耐药家族（small multidrug-resistance，SMR）和ATP结合盒（ATP binding cassette，ABC）。铜绿假单胞菌中RND家族外排泵与细菌耐药有密切关系，该家族外排泵结构都是由染色体编码的内膜外排转运蛋白（efflux transporters）、周质膜融合蛋白（periplasmic membrane fusion protein，MFP）和外膜外排蛋白（outer membrane efflux protein，OMP）三组分构成。铜绿假单胞菌至少有12个RND外排泵，研究表明，MexAB-OprM、MexCDOprJ、MexEF-OprN、MexXY-OprM四种外排泵与碳青霉烯类药物耐药相关。

MexAB-OprM是最早发现的RND外排泵。国内外对临床铜绿假单胞菌的大量研究表明，MexAB-OprM的过表达是铜绿假单胞菌对美罗培南耐药的主要原因，它能够将已经进入菌体的美罗培南转运出菌体胞质，引起对美罗培南耐药。但MexAB-OprM过表达或缺失并不明显影响铜绿假单胞菌对亚胺培南的敏感性。部分原因是OprD的存在使得亚胺培南能快速渗透进菌体。

MexAB-OprM表达受 mexR、 nalB和 nalD三个基因的负调节：MexR属于调节因子MarR家族， mexR基因位于 mexAB-oprM上游274个碱基处，编码MexAB-OprM表达的阻遏因子，与 mexR和 mexA之间区域结合，导致 mexAB-oprM启动子受抑制，MexAB-OprM表达降低； nalB为TetR家族抑制子， nalB突变体中 mexR结合位点改变，导致MexAB-OprM高表达； nalD（PA3574）编码了类似TetR家族抑制子的蛋白，能和 mexAB-oprM上游的启动子结合， nalD突变可引起MexAB-OprM过表达。

mexCD-oprJ在正常生长条件下为沉默基因，与固有耐药性无关，但喹喏酮类和β-内酰胺类（如哌拉西林、美罗培南，但不作用于羧苄西林和亚胺培南）能够诱导MexCD-OprJ的表达。Giske等从临床上分离得到23株具有美罗培南抗性的铜绿假单胞菌，仅一株过表达MexD。他们还以Phe-Arg-β-naphtylamide作为外排泵抑制剂，先后测定美罗培南的MIC，过表达MexD菌株使用外排泵抑制剂后，美罗培南的MIC降低，充分说明外排泵MexCD-OprJ与美罗培南耐药有关。MexCD-OprJ表达受 nfxB基因负调节，该基因编码的NfxB阻遏蛋白能够结合在 mexC基因上游，调控MexCD-OprJ的表达。根据 nfxB突变菌株对抗菌药物耐药性的不同，可以分为A和B两种类型，分别表达中等水平（A型）或高水平（B型）的泵系统，B型突变株比野生菌株对传统的青霉素类、非典型的β-内酰胺类、碳青霉烯类和氨基糖苷类的敏感性低4～8倍。因此推测 nfxB基因突变，导致MexCD-OprJ高表达可能与铜绿假单胞菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药有关。

MexXY-OprM作用底物包括氟喹诺酮类、氨基糖苷类和某些β-内酰胺类（如头孢吡肟、美罗培南，但与头孢他啶和亚胺培南无关）。研究发现对亚胺培南、美罗培南、厄他培南耐药的不同铜绿假单胞菌菌株中，MexX有不同程度的过表达，所以推测MexXY-OprM过表达也是引起铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药的机制之一。MexXY-OprM表达受 mexZ基因的负调控，它是类似TetR的抑制子，位于 mexXY基因上游。但不是所有的 mexZ基因的突变体都过表达MexXY，所以推测铜绿假单胞菌中还有其他调节基因存在。

mexEF-oprN与 mexCD-oprJ相似，在正常生长条件下为沉默基因，氯霉素通过MexT调节MexEF-OprN过表达，喹喏酮类、甲氧苄啶存在时可诱导其高表达。 nfxC或 mexS突变能够导致MexEF-OprN高表达和OprD的低表达，从而解释了铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药。 mexT位于 mexEF-oprJ上游和 mexS下游，编码LysR家族的转录激活子，能够与靠近 mexT区域结合促进Me xEF -OprN和MexS的表达。此外， mexS、 mvaT负调节MexEF -OprN的表达。MvaT是调节毒力基因表达的一种调节子， mexS编码一种未知功能的氧化还原酶，必须依赖 mexT调节MexEF-OprJ。