间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一群以弥漫性肺泡、肺实质炎症为基础，慢性肺纤维化为特征的多种类型肺疾病的总称。临床上主要表现为进行性呼吸困难、限制性通气障碍和低氧血症，最终导致呼吸衰竭。由于病变不仅局限于间质，肺实质也有累及，因此也将这类疾病称为弥漫性肺实质性疾病（diffuse parenchymal lung disease，DPLD）。本病可分为四类：已知原因的ILD、肉芽肿性ILD、特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）以及其他原因引起的ILD。而IIP又可以分为特发性肺（间质）纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、特发性非特异性间质性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）、急性间质性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）等。其中特发性肺纤维化是临床最常见的一种IIP，并且好发于老年人，因此本节内容主要介绍IPF。

特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明，慢性进行性纤维化性间质性肺炎，病变局限在肺脏，组织学和（或）胸部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）特征性表现为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），好发于老年人。国内外的研究报道IPF发病年龄多在50岁以上，以65～75岁为主，是老年人群最常见的间质性肺疾病。

IPF发病年龄多在中年及以上，男性多于女性，男女比例约为2：1，儿童罕见。在欧洲和北美国家发病率为每年2.8～9.3/10万，确诊后患者3年生存率为50%，5年生存率仅为20%。我国缺乏相应的流行病学资料，但是近年来，在临床实践中发现IPF的病例呈明显增多的趋势，且死亡率居高不下。我国IPF诊断率低，医院诊治水平参差不齐。随着我国对ILD的防治日益重视，为填补这一空白，提高IPF诊疗水平，2018年1月中国特发性肺纤维化疾病登记研究（PORTRAY）在北京启动。

迄今，IPF确切的病因和发病机制尚不明确。危险因素包括吸烟和环境暴露（如金属粉尘、木尘等），吸烟指数超过20包/年，患IPF的危险性明显增加。IPF常合并胃食管反流，可能与胃食管反流所致的微小吸入有关，但是两者的因果关系不清楚。有研究提示IPF与病毒感染（如EB病毒）有关，但是病毒感染的确切作用机制尚不明确。有报道家族性IPF的病例，提示IPF存在一定的遗传易感性，但是尚未证实特定的遗传异常。

从20世纪80年代提出的慢性炎症假说，到21世纪提出的上皮细胞损伤后异常修复学说，IPF的发病机制众说纷纭。目前，国内外大部分学者达成共识：IPF起源于肺泡上皮细胞反复发生微小损伤后的异常修复，其主要是以Ⅱ型肺泡上皮细胞损伤为起因引起的一系列反应。可能的发病机制包括：氧化应激使肺纤维化相关细胞因子网络紊乱，出现氧化/抗氧化失衡，导致肺泡上皮细胞损伤、坏死，坏死细胞释放炎性物质；多种细胞生长因子加重肺部炎性反应并在修复过程中促进纤维细胞增殖、促进胶原合成和过度沉积；T淋巴细胞亚群比例异常（如Th1/Th2失衡以及Th17/Treg失衡）导致免疫功能紊乱而促进纤维化的形成；转谷氨酰胺酶2（TG2）催化钙黏蛋白交联，促进细胞纤维连接蛋白和整合素结合，增加纤维连接蛋白的表达，进而加快肺纤维化形成。其他一些因素如基质金属蛋白酶在肺组织纤维化发生、发展的过程中促进肺组织重构。

IPF的特征性病理学表现为UIP，其组织学特征的主要病变为纤维化，呈斑片状分布，病变程度不一。低倍显微镜下观察可见蜂窝状改变的纤维化区域和病变较轻甚至正常的肺组织同时存在。肺外周和基底部受累最为严重，炎症程度较轻，可有少量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴Ⅱ型肺泡上皮细胞和细支气管上皮细胞增生。纤维化区域可见成纤维细胞灶，且细支气管腔内常有黏液和炎症细胞填充，肺间质可见平滑肌增生。

起病多隐匿，临床表现不特异，主要由肺部炎症和弥漫性进行性纤维化导致。

临床最主要的表现为进行性呼吸困难，约占80%～100%、其次是刺激性干咳或伴少量黏痰，可出现黄痰及血痰，活动后加重。多数患者可出现乏力、消瘦，合并感染时可有发热。两侧胸腔对称性缩小，胸部扁平，膈肌上抬。多数患者可于肺底及腋下区闻及爆裂性啰音（即Velcro啰音），杵状指（趾）出现较早。晚期出现缺氧和发绀，表现为限制性通气障碍，氧疗对缺氧改善不明显。患者常有侧卧或仰卧较坐立或直立时舒适及呼吸困难减轻的特点，与慢性阻塞性肺疾病引起的缺氧不同。

老年人群特点：虽然该病好发于老年人，但是对于不同年龄阶段的老年人群，临床表现存在些许差异。55～65岁发病的人群与65岁以上的发病人群相比更易表现出咳嗽、气短，可能是由于65岁以上人群活动量减少、动作迟缓、感觉迟钝，对活动后出现的呼吸困难不敏感。且本病症状及体征均呈现出非特异性，易与其他疾病混淆，这导致本病在高龄老年人群中检出率和诊断率均低于低龄老年人群。

通常显示双肺外带、胸膜下和基底部分布明显的网状或网结节模糊影，伴有蜂窝样变和下叶肺容积减低。

胸部X线片诊断IPF的敏感性和特异性较差，而胸部HRCT扫描有助于评估肺周边部、膈肌部、纵隔和支气管-血管束周围的异常改变，对IPF的诊断有非常重要的价值。UIP的胸部HRCT特征性表现为胸膜下、基底部分布为主的网格影和蜂窝影，伴（或不伴）牵拉性支气管扩张，磨玻璃样改变不明显，其中蜂窝影为诊断UIP型的重要依据。当胸部HRCT显示病变呈胸膜下、基底部分布，但只有网格改变，没有蜂窝影时，为可能UIP型。当胸部HRCT显示肺部病变分布特征和病变性质与上述情况不符时，为非UIP型，如广泛微结节、气体陷闭、非蜂窝状改变的囊性影、广泛的磨玻璃影、实变影，或沿支气管束为主的分布特点，均提示其他疾病。UIP型改变合并胸膜异常，如胸膜斑、钙化、显著的胸腔积液时，多提示为其他疾病引起的继发性UIP。

可提供诊断依据，并可观察病情进展和疗效。IPF的肺功能典型改变为限制性通气障碍、弥散量降低伴低氧血症或Ⅰ型呼吸衰竭，具体表现为肺总量（total lung capacity，TLC）、功能残气量（functional residual capacity，FRC）和残气量（residual volume，RV）下降。一秒钟用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）正常或增加；肺一氧化碳弥散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DL _CO）降低；通气/血流比例失调，PaO ₂、PaCO ₂下降，运动后PaO ₂下降更加明显、P _（A-a）O ₂增大。

结缔组织病相关性间质性肺疾病（connective tissue disease related interstitial lung disease，CTD-ILD）组织学检查可以表现为UIP型。因此，大多数患者均需筛查结缔组织病相关性血清学标志物，特别是抗核抗体类型和滴度、类风湿因子（rheumatoid factors，RF）、抗环瓜氨酸肽抗体、自身抗体谱和抗中性粒细胞胞质抗体等。IPF患者的抗核抗体和类风湿因子水平可以呈低度阳性，但是缺乏结缔组织病的其他临床特征。因此，需要仔细筛查有无结缔组织病的症状、体征，如关节炎、雷诺现象、皮肤肌肉改变、食管运动异常等。除此之外相关文献表明基质金属蛋白酶-7（matrix metalloproteinase-7，MMP-7）、趋化因子配体18（chemokine（c-c motif）ligand 18，CCL18）、涎液化糖链抗原（krebs von den lungen-6，KL-6）、肺表面活性物质相关蛋白A（pulmonary surfactant-associated protein A，SP-A）、肺表面活性物质相关蛋白D（pulmonary surfactant-associated protein D，SP-D）等分子与ILD有密切联系。值得一提的是KL-6在日本已经广泛运用于ILD与其他疾病的鉴别诊断，但在ILD的分类中仍缺乏特异性。

IPF患者还可见红细胞沉降率增快，血乳酸脱氢酶（LDH）和丙种球蛋白水平增高等。

近20年来，HRCT的应用大大缩小了ILD的鉴别诊断范围，通过HRCT检查，大部分患者能得到初步的诊断印象；对于一些有特征性表现的ILD患者，则可以通过典型的HRCT表现来确诊或提示可能的诊断，但有些ILD患者还是需要通过有创检查来确诊。支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）相对于肺活检来说危险性更小，通过BAL可以取到远端小气道和气血交换部位的细胞和非细胞成分。但是一般情况下，不能单凭BALF的分析结果来确诊某一疾病，但是BALF的细胞学分析结果可以支持某些诊断，大大缩小ILD的鉴别诊断范围。BALF细胞分析多表现中性粒细胞和（或）嗜酸性粒细胞增加，淋巴细胞增加不明显。

肺活检能更精确地区分炎症和纤维化的程度，将IPF与其他间质性肺病区分开来。但是由于其有创性以及取样位置的差异对诊断具有较大干扰。因此，目前肺活检的价值低于胸部HRCT。进行肺活检一般应至少在2个不同的部位取样，并避免在最严重的病变区域采集，应在中度受累和未受累的区域进行，以提供关于疾病类型和进展程度的信息。由于非特异性瘢痕或炎症常累及肺尖和中叶，故取材时要避免这些部位。而对于弥漫性肺疾病的患者进行经支气管肺活检时，应尽可能从一侧肺取4～6块标本。IPF的组织病理类型是UIP，UIP的病理诊断标准是：①明显纤维化或结构变形，伴或不伴蜂窝肺，胸膜下、间质分布；②斑片肺实质纤维化；③成纤维细胞灶。

为薄层（1～2mm）扫描及高分辨率算法重建图像的检查技术，适用于显示与周围的空气、脂肪等组织形成反差的结构，由于其高分辨以及无创性，被认为是目前诊断弥漫性肺疾病的首选方法。HRCT最早是1982年在日本开始应用于肺疾病的检查，主要用于观察病灶的微细结构，是胸部常规扫描的一种补充。HRCT能清晰地显示肺组织的细微结构（肺小叶气道、血管及小叶间隔、肺间质及毫米级的肺内小结节等），几乎达到能显示与大体标本相似的形态学改变，而且扫描时不需要造影增强，与常规CT相比，更能清晰地显示出肺气肿、特发性肺间质纤维化、支气管扩张等情况，进而为诊断肺部的原发性肿瘤、转移性肿瘤等提供依据。肺部HRCT可显示多种异常征象，比较常见的十大征象是：小叶间隔增厚、蜂窝影、结节影、树芽征、实变影、磨玻璃影、牵引性支气管扩张、肺气肿、含气囊肿以及马赛克征和空气潴留。各个肺部疾病可表现出一种或多种异常征象。需要充分了解肺解剖学特征以及各个疾病的致病机制才能够较好的鉴别。

正常人肺部HRCT可见肺小叶动脉、小叶内细支气管以及腺泡动脉；小叶实质不可见；小叶间隔表现为均匀致密线影，多在胸膜下，且与胸膜垂直，肺中央部小叶间隔不可见。

HRCT组织学表现为典型UIP型，对IPF具有极其重要的价值，美国胸科学会（american thoracic society，ATS）/欧洲呼吸学会（european respiratory society，ERS）/日本呼吸学会（the japanese respiratory society，JRS）/拉丁美洲胸科学会（the latin american thoracic association，ALAT）联合推出的IPF诊治指南将其作为IPF的诊断标准之一。

许多疾病继发的ILD的HRCT组织学可表现为UIP型，尤其是结缔组织相关的ILD，因此HRCT检查缺乏特异性，但具有极好的辅助诊断价值。

可以分为外科肺活检、CT引导下经皮穿刺肺活检、电视辅助胸腔镜肺活检、纤维支气管镜肺活检以及经纤维支气管镜冷冻肺活检等。外科肺活检对于疾病的诊断准确性较高，但是由于创伤性大，目前多采用纤维支气管镜进行肺活检。影像学提示病因不明的弥漫性肺疾病均为支气管镜下肺活检的适应证。比如结节病、肺朗格汉斯细胞增多症、肺泡蛋白沉积症、弥漫性肺淋巴瘤、尘肺等。

正常肺组织活检无病理改变。

肺活检作为胸部HRCT表现为非UIP型，且无法排除IPF时的首选检查，对于IPF的确诊具有重要价值。

肺活检属于有创性检查，且肺活检结果不能确诊IPF，因此在HRCT表现为UIP型时不推荐进行肺活检。

BALF指通过支气管镜向支气管肺泡内注入生理盐水并进行抽吸，收集肺泡表面液体（诊断性）及清除填充于肺泡内的物质（治疗性），进行炎症与免疫细胞及可溶性物质的检查，达到明确诊断和治疗目的。诊断性BALF适用于肺部感染，特别是免疫受损患者肺部机会性感染的病原体诊断；肺部不明原因阴影、疑似肺部感染或需要与其他疾病鉴别以及评价ILD的炎症反应程度分期。

健康人细胞总数为（5～10）×10 ⁶/L，其中肺泡巨噬细胞占85%，淋巴细胞<12%、中性粒细胞<2%、嗜酸性粒细胞<1%。淋巴细胞中T细胞约占2/3，T淋巴细胞亚群 。吸烟者的细胞总数/巨噬细胞和中性粒细胞数量均明显高于非吸烟者，而淋巴细胞数量无明显差异，但 明显增高， 显著降低。

中性粒细胞比例增加见于细菌或真菌感染；淋巴细胞比例增加见于病毒性肺炎、结节病或过敏性肺炎；还可以根据BALF中淋巴细胞亚群，区分不同间质性肺疾病；以嗜酸性粒细胞增多比例增加为主时，见于嗜酸性粒细胞浸润症、支气管哮喘或变应性支气管肺霉菌病等。

BALF细胞学分析结果的敏感度和特异度都不高，其广泛应用还有待进一步探讨，有时即使BALF细胞学分析结果正常也不能完全除外肺内病变。

KL-6属于分类为Cluster 9的MUC-1黏蛋白，表达于Ⅱ型肺泡上皮细胞表面。间质性肺炎会使Ⅱ型肺泡上皮细胞增生，从而导致KL-6浓度升高。并且由于肺部基底膜损坏、血管渗透性增加，KL-6可进入血液中。研究表明，IIP中KL-6的阳性率高达70%～100%，而且KL-6可以作为ILD患者判断预后不良的风险因子之一。

目前多采用化学发光法进行检测。

化学发光法：KL-6≤485U/ml为阴性。

对于ILD与其他肺部疾病的辅助鉴别。

KL-6属于比较新的ILD评价指标，目前在国内仅有少数医院参与临床评估。但其鉴别诊断的价值目前已得到日本医学界认可，且国际IPF诊治指南中也肯定了该分子作为检测指标的参考价值。

已在相关章节进行详细描述，本章节不再赘述。

ANA检测与KL-6检测。由于IPF早期诊断困难，初筛检查多用于排除IPF诊断。ANA检测可用于排除自身免疫性疾病所致的继发性肺纤维化。而KL-6可用于除CTD-ILD之外的其他肺部疾病与ILD的鉴别诊断。

依据最新的IPF国际诊治指南，HRCT、肺活检以及BALF结合可作为多学科讨论诊断IPF的依据。

由于IPF目前没有特异筛查或确诊指标，诊断需要结合临床表现，胸部HRCT、肺功能以及组织病理学检查经多学科专家会诊共同作出诊断才能确定。

国际上比较认可的是2000年由美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）/日本呼吸学会（JRS）/拉丁美洲胸科学会（ALAT）联合推出的IPF诊治指南。该指南于2011年、2015年以及2018年进行了修订。国内由中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组于2016年发表了《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》。

在最新的指南中对于IPF的诊断标准如下：

1.对于疑诊IPF的成人患者，需要首先确定是否属于已知原因的ILD从而排除IPF。

2.无外科肺活检资料时，胸部HRCT表现为典型UIP型。

3.外科肺活检资料时，胸部HRCT和肺活检相结合。

4.经专长于ILD的肺病专家、放射专家、病理专家进行多学科讨论。

对于UIP类型的判别，2018年发布的IPF诊治指南提出了新的HRCT具体的分级诊断标准（表1-7），以及UIP病理组织学诊断标准（表1-8）和结合HRCT与组织病理学表现的IPF诊断标准（表1-9）。

结缔组织病继发的肺间质性纤维化的临床症状，X线和肺功能与IPF完全相似，其不同点是病因不同，结缔组织疾病本身被控制后纤维化随之停止发展，呈稳定状态。各类结缔组织疾病都具有肺外各种不同脏器的损害以及呈现不同的阳性生化和抗体反应。通过实验室检查以及身体检查多可鉴别。

肺结节病的第Ⅲ期，部分患者可有肺纤维化表现，但临床症状轻微，无进行性严重呼吸困难，无杵状指出现，临床预后良好，纤支镜活检，X线特征有助诊断与鉴别诊断。

如降血压药、抗癌药、抗心律失常药物可导致肺纤维化。其临床症状较轻，停服药后肺纤维化停止发展，但博来霉素所致肺纤维化，病情可继续恶化，泼尼松治疗有效、停药可复发。

NSIP可发生于任何年龄，主要临床表现为咳嗽、气短，影像学表现为双侧肺间质性浸润影，双肺斑片磨玻璃阴影是本病CT特征性表现。病理改变缺乏UIP特异性征象。肺泡结构破坏较轻，肺泡间隔内由淋巴细胞和浆细胞浸润，BALF可辅助鉴别。

AIP起病急剧，临床表现为咳嗽、严重呼吸困难，继而很快进入呼吸衰竭。肺部影响学检查表现为双侧弥漫性网状、细结节及磨玻璃样阴影。病理表现为弥漫性肺泡损伤机化期改变。

目前除肺移植外，尚无有效治疗IPF的药物。但对于不能进行肺移植者，可根据患者情况进行戒烟、氧疗、机械通气和肺康复等治疗。对于IPF患者，与医生建立良好合作关系，定期对疾病进行监测与评估，并视病情变化和患者意愿调整治疗措施，帮助减轻患者痛苦，提高生活质量。

IFP诊断后中位生存期为2～3年，但IPF自然病程及结局个体差异较大。

IPF的检验分析路径见图1-13。