肺癌目前仍是我国乃至世界范围内发病率最高的恶性肿瘤，其中约85%为非小细胞肺癌（NSCLC）。大多数NSCLC患者在就诊时就处于局部晚期或存在远处转移，无法进行手术切除。既往的治疗手段主要为姑息性化疗，患者预后不良，中位生存期仅为1年左右。随着EGFR基因突变及ALK基因重排等基因变异的发现及相应靶向治疗开发成功，具有驱动基因变异的NSCLC患者预后得到了大幅度的改善。ALK基因重排在晚期非鳞非小细胞肺癌中的发生率大约为5%～7%，更常见于年轻患者及病理类型为黏液腺癌的患者。尽管发生率低于EGFR突变，但随着ALK-TKI耐药机制的阐明，以及新一代ALK-TKIs的开发成功，ALK重排阳性NSCLC患者的治疗水平不断提高。真实世界研究表明，如果患者能够接受多种ALK-TKIs贯续治疗，总生存期可达89.6月，令人振奋。

本文将简要小结近期针对ALK重排阳性NSCLC的治疗进展。

克唑替尼作为第一代ALK-TKI，曾经是ALK基因重排阳性晚期NSCLC的标准一线治疗。在PROFILE 1014研究中，ALK阳性NSCLC患者接受克唑替尼作为一线治疗，较接受培美曲塞联合铂类化疗，客观有效率显著提高（74%vs 45%， P<0.001），PFS显著延长（10.9月vs 7.0月；HR=0.45；95%CI 0.35～0.60）。然而近期多项临床研究表明，将新一代ALKTKIs用于一线治疗，会取得更好的治疗效果，应该取代克唑替尼，作为新的一线标准治疗。

ALEX研究是一项头对头比较阿来替尼与克唑替尼用于ALK阳性NSCLC一线治疗的随机、对照、开放标签的Ⅲ期临床研究。该研究入组了ⅢB/Ⅳ期ALK阳性的初治NSCLC患者，允许无症状的中枢神经系统转移患者入组。患者1：1随机接受阿来替尼（600mg BID口服）或克唑替尼（250mg BID口服）治疗。主要终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括ORR，DOR，OS和安全性等指标。152例患者接受了阿来替尼治疗，151例患者接受了克唑替尼治疗。结果表明，在ITT人群中，相比克唑替尼，阿来替尼显著延长了患者的PFS（34.8月vs 10.9月；HR=0.43；95%CI 0.32～0.58）。在基线有中枢神经系统转移的患者中，阿来替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为27.7个月和7.4个月（HR=0.35；95%CI 0.22–0.56）；在基线没有中枢神经系统转移的患者中，阿来替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为34.8月和14.7月（HR=0.47；95%CI 0.32～0.71）。ORR方面，阿来替尼组为82.9%，克唑替尼组为75.5%（ P=0.09）。中位DOR阿来替尼组为33.3个月，而克唑替尼组仅为11.1个月（HR=0.33；95%CI 0.23～0.48）。目前OS数据尚未成熟。在安全性方面，尽管阿来替尼组的患者用药时间更长，但阿来替尼组3～5度AEs的发生率（44.7% vs 51.0%），因AEs导致剂量减低的患者比例（16.4%vs 20.5%），以及中止治疗的患者比例（22.4% vs 25.2%）仍低于克唑替尼组，患者耐受性更好。

J-ALEX则是一项在日本开展的随机、对照、开放标签的Ⅲ期临床研究。既往未使用过ALK抑制剂的ALK阳性晚期NSCLC患者按1：1随机接受阿来替尼（300mg每日口服两次）或克唑替尼治疗（250mg每日口服两次）。主要终点是由独立审查机构评估的PFS。2019年ASCO年会公布了最新随访的结果，再次证明了ALK阳性NSCLC患者接受阿来替尼作为一线治疗，较接受克唑替尼治疗，PFS显著延长（34.1月vs 10.2月；HR=0.37；95%CI 0.26～0.52）。此外，在安全性方面，阿来替尼同样优于克唑替尼。阿来替尼组3/4度AEs的发生率（36.9% vs 60.6%），因AEs导致剂量中断的患者比例（34.0% vs 67.3%），以及终止治疗的患者比例（11.7% vs 23.1%）均明显低于克唑替尼组。

ALESIA是另外一项主要在中国等亚洲国家开展的对比阿来替尼和克唑替尼一线治疗的临床研究。该研究入组了初治晚期或转移性ALK阳性NSCLC，入组患者2：1随机分配接受阿来替尼（600mg BID口服）或克唑替尼（250mg BID口服）治疗。主要研究终点为研究者评估的PFS。克唑替尼组和阿来替尼组分别入组了62和125例患者。该研究再次表明，阿来替尼组的PFS显著更优，研究者评估的克唑替尼组和阿来替尼组的中位PFS分别为11.1个月和尚未成熟，HR=0.22（95%CI 0.13～0.38）， P<0.000 1。同时，阿来替尼的中枢神经系统活性更高，针对中枢神经系统肿物的ORR，克唑替尼和阿来替尼分别为21.7%和72.7%阿来替尼可以显著降低中枢神经系统进展风险，HR为0.14（95%CI 0.06～0.30），12个月的中枢神经系统进展累积发生率，克唑替尼和阿来替尼组分别为35.5%和7.3%。本研究同样证实，阿来替尼具有更好的安全性。克唑替尼组和阿来替尼组SAE的发生率分别为25.8%和15.2%；3～5度AE发生率分别为48.8%和28.8%；因AE导致治疗终止的患者比例，两组分别为9.7%和7.2%；因AE导致剂量减量的患者比例，两组分别为22.6%和24%。

除阿来替尼外，布加替尼也在ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗中展现出了良好的治疗效果。ALTA-1L研究评估了既往未接受过ALK-TKI治疗的ALK阳性NSCLC患者中，布加替尼对比克唑替尼的疗效。该研究纳入ALK阳性的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，允许无症状的中枢神经系统转移患者入组。患者按1：1随机分配至布加替尼组（前7天90mg起始，然后增至180mg，每日口服1次）或克唑替尼组（250mg，每日口服两次）。主要研究终点为独立影像评估委员会评估的PFS。次要终点包括ORR、OS及安全性等指标。该研究共入组275例患者，其中布加替尼组137例，克唑替尼组138例。研究达到了主要终点，独立影像评估委员会评估的中位PFS在布加替尼组尚未达到，克唑替尼组为9.8个月；1年PFS率两组分别为67%和43%，差异具统计学显著性（HR=0.49， P=0.000 7）。研究者评估的PFS组间亦有统计学差异，布加替尼组和克唑替尼组分别为未达到和9.2个月（HR=0.45， P=0.000 1）。亚组分析显示，无论患者年龄、性别、种族、基线时有无脑转移及先前有无接受过针对局部晚期或转移性疾病的化疗，布加替尼组在PFS均展现出优势。ITT人群中，确认的ORR在布加替尼组为71%，其中确认的完全缓解率为4%，确认的部分缓解率为67%；克唑替尼组确认的ORR为60%，包括确认的完全缓解率5%，确认的部分缓解率55%。基线时伴可测量脑转移灶的患者布加替尼组为18例，确认的颅内ORR为78%，其中CR率11%，PR率67%；克唑替尼组21例患者基线时伴脑转移，确认的颅内ORR为29%，包括CR率0，PR率29%，差异达统计学显著性（ P=0.002）。基线时伴任何脑转移灶的患者确认的颅内ORR两组分别为67%和17%，差异显著（ P<0.000 1）。安全性方面，最常见的≥3级治疗后出现的不良事件在布加替尼组为血肌酸磷酸酶升高（16.2%）、血脂肪酶升高（13.2%）和高血压，克唑替尼组为丙氨酸转氨酶升高（9.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（5.8%）和脂肪酶升高（5.1%）。任一级别的间质性肺病/肺炎在布加替尼组为3.7%，克唑替尼组为2.2%，两组因不良事件停药的比例分别为11.8%和8.8%。

此外，另一个二代ALK抑制剂色瑞替尼，也在ALK阳性NSCLC一线治疗中展现出了一定的治疗效果。在ASCEND-4研究中，色瑞替尼（750mg每日口服）在未经治疗的ALK阳性ⅢB/Ⅳ期患者中，中位PFS达到16.6月。但其胃肠道毒性较大，主要不良反应为腹泻（85%），恶心（69%），呕吐（66%）。

综上，除了克唑替尼外，目前NCCN指南也推荐二代ALK抑制剂阿来替尼，布加替尼及色瑞替尼用于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗。基于充足的临床研究证据及良好的安全性，指南建议优先选择阿来替尼。值得注意的是，目前尚缺乏大型头对头的临床研究，评估究竟哪种二代药物作为一线治疗疗效更佳。此外，另一个二代ALK抑制剂恩莎替尼也在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中展现了一线治疗的良好效果（PFS 26.2月），其与克唑替尼比较用于一线治疗的随机对照Ⅲ期临床研究（eXalt3）目前正在进行中。第三代ALK抑制剂劳拉替尼与克唑替尼头对头比较用于ALK阳性NSCLC一线治疗的CROWN研究也正在进行，结果值得期待。

第一代ALK抑制剂克唑替尼在使用1年左右，约一半的患者会产生获得性耐药。克唑替尼的耐药机制与EGFRTKIs耐药机制相似，可分为三大类型。第一大类型是ALK本身的二次变异，如点突变（20%～30%）或扩增（6%～18%）。常见的点突变包括L1196M，G1269A，C1156Y等。第二大类型为旁路激活，常见的有EGFR激活，KRAS突变，MET扩增，以及PIK3CA突变等。第三大类型为病理类型转化，如转化为小细胞肺癌。值得注意的是，相当大比例的患者耐药机制不明。二代ALK抑制剂耐药机制与克唑替尼存在差异。二代ALK耐药机制中，ALK点突变更加，达到50%～70%。其次，二代ALK耐药突变位点也与克唑替尼存在差异，35%～60%为G1202R突变，而该突变在克唑替尼耐药患者中发生率仅为10%。值得注意的是，不同二代ALK抑制剂的常见耐药位点也并不相同。针对三代药物劳拉替尼耐药机制的研究也在不断开展，近期一项研究表明，ALK的复合突变，如I1171N +D1203N，C1156Y + L1198F及E1210K + D1203N + G1269A等可能是导致劳拉替尼耐药的原因。

在克唑替尼耐药后，使用二代药物色瑞替尼、阿来替尼或布加替尼作为二线治疗，总体ORR为38%～71%，PFS为5.7～16.7个月，颅内有效率为45%～67%。不同二代ALKTKIs之间疗效从数值上存在差异，横向比较，色瑞替尼疗效偏差，而布加替尼疗效最优。但需要注意的是，目前缺乏大型临床研究头对头比较不同二代ALK抑制剂在克唑替尼耐药患者中的疗效，因此尚无法明确哪种二代ALK抑制剂更好。由于不同二代ALK抑制剂对于克唑替尼耐药位点的抑制谱存在差异，因此推荐在克唑替尼耐药后进行再次活检及基因分析，明确具体耐药机制，从而个体化的选择二代ALK抑制剂。如C1156Y对于色瑞替尼耐药，但对布加替尼敏感，对于由于该位点突变导致克唑替尼耐药的患者，可能布加替尼是更好的选择。此外，三代药物劳拉替尼也是克唑替尼耐药患者的选择之一。近期发表在JCO的一项研究表明，在59例仅接受过克唑替尼治疗的患者中，使用劳拉替尼的客观有效率高达73%，PFS为11.1个月（95%CI 8.2月to未达到）。考虑到劳拉替尼是二代ALK抑制剂耐药后的重要挽救性治疗手段，是否将其提前使用争议较大。但如果患者是因为出现G1202R突变导致克唑替尼耐药，由于二代药物均对该位点突变无效，劳拉替尼可能是更好的二线治疗选择。

二代药物耐药后，劳拉替尼则成为重要的治疗选择。在139例接受过1种或多种二代ALK抑制剂后耐药的患者中，使用劳拉替尼客观有效率仍可达40%，中位DOR为7.1月（95%CI 5.6月to 24.4月），中位PFS为6.9月（95%CI 5.4月to月）。值得注意的是，劳拉替尼在这类患者中的效果与耐药机制密切相关。在存在ALK基因变异的患者中，有效率高达69%，而在不存在ALK基因变异的患者中，有效率仅为27%。因此，在经过二代ALK抑制剂治疗失败后，强烈建议进行二次活检及基因分析，对于ALK-dependent的耐药，劳拉替尼才是理想的选择。除劳拉替尼外，二代药物的贯续使用也是可行的策略。2019年ASCO年会汇报了一项布加替尼用于二代ALK抑制剂耐药后患者的Ⅱ期临床研究的初步结果。该研究目前共入组20例患者，使用布加替尼的有效率达40%，中位PFS达6.4月。同样需要注意的是，二代药物的合理贯续使用应该基于患者的耐药机制。近期发表的一项多中心回顾性研究表明，患者接受阿来替尼后出现耐药，如耐药原因为G1202R突变，则使用布加替尼无效；如耐药原因为I1171N突变，则使用布加替尼疗效较好。

由于ALK阳性患者使用ALK抑制剂可以获得理想的客观有效率，因此，一系列评估ALK抑制剂在新辅助及辅助治疗中地位的临床研究正在进行。一项近期发表的研究评估了克唑替尼在N2淋巴结阳性，且ALK基因重排阳性NSCLC患者中新辅助治疗的效果。该研究中共有11例患者接受了克唑替尼作为新辅助治疗，10例患者取得了部分缓解；10例患者的肿瘤得到了R0切除，2例患者取得了病理的完全缓解；且毒副作用可耐受。由于缺乏大型临床研究的结果，目前ALK抑制剂作为新辅助/辅助治疗尚不是标准，但这类研究的结果值得期待。

总体来讲，单独的免疫治疗用于ALK阳性NSCLC患者疗效不佳。IMMUNOTARGET研究评估了免疫治疗单药在驱动基因阳性晚期NSCLC患者中的疗效。该研究共纳入来自10个国家，24个中心，共551例NSCLC患者，其中23例患者为ALK基因重排阳性。在这些患者中，没有患者取得客观疗效，中位PFS仅为2.5月。TMB低以及肿瘤浸润淋巴细胞数量少等因素可能是ALK阳性NSCLC患者使用免疫治疗疗效不佳的原因。

值得注意的是，将免疫治疗与其他治疗联合运用时，可能对ALK阳性NSCLC患者产生疗效。如IMPOWER 150研究的亚组分析发现，对于EGFR/ALK基因变异阳性的患者亚组，在紫杉醇/卡铂/贝伐珠单抗的基础上联合PD-L1单抗Atezolizumab治疗，较单纯紫杉醇/卡铂/贝伐珠单抗化疗，患者有生存获益的趋势。因此，尽管单药治疗疗效不佳，但免疫治疗与化疗/抗血管生成治疗联合用于ALK阳性NSCLC仍值得进一步研究。

由于ALK抑制剂的开发成功，晚期ALK基因重排阳性NSCLC患者的预后得到了极大的改善。将来可针对ALK抑制剂在辅助/新辅助领域展开研究，并深入探讨免疫治疗在ALK基因重排阳性NSCLC患者中的合理运用，以期进一步提高这部分患者的治疗水平。