第一章　概　述

肾综合征出血热（HFRS）和汉坦病毒肺综合征（HPS）均是由汉坦病毒属病毒（Hantaviruses）引起的急性传染病。HFRS的病原体——汉滩病毒（HTNV）、汉城病毒（SEOV）、普马拉病毒（PUUV）和多布拉伐病毒（DOBV）等主要分布于有着几千年文明历史的欧亚大陆，国际上称为旧世界汉坦病毒（Hantavirus in old world）；而辛诺柏病毒（SNV）、安第斯病毒（ANDV）等HPS的病原体主要分布于仅有几百年文明史的南北美洲新大陆，故称为新世界汉坦病毒（Hantavirus in new world）。两类疾病虽然在病原、主要病变部位、临床表现和诊治方法等方面有所不同，但是其病原体均属于汉坦病毒属，基因组结构和功能大多相同，基本病理改变均为小血管和毛细血管渗漏（capillary leakage），少数HFRS可以表现为呼吸功能衰竭为主，而少数南美国家的HPS病例可伴有明显的肾功衰竭。这里，我们仅回顾一下汉坦病毒的发现简史，并简介该领域近年研究的若干进展，作为本书阅读的导引。

近年研究证明，汉坦病毒病的流行可能已有一百五十余年的历史，但是自1936年至1975年的四十年间，多国的科学家分离本病病原的尝试均告失败。据汉坦病毒发现者——韩国Lee HW（李镐汪）教授回忆，他们自20世纪70年代初开始汉坦病毒的分离研究。1971 年6月8日，他们首次自韩国出血热（KHF）的地方性疫区——Songnaeri，捕获了可疑的动物宿主——黑线姬鼠，并建立了啮齿类动物的现场研究基地（field station）。该地仅在1971年10～11月便发生了9例KHF病例。至1974年，他们证明KHF患者在其疾病进展过程中，血清IgM和IgG抗体的滴度逐渐增加，这促使他们尝试应用间接免疫荧光技术在患者和疫区啮齿类动物的脏器中寻找可与恢复期患者的血清IgG抗体发生反应的特异性抗原。1975年11月，他们首次发现疫区黑线姬鼠的肺组织中有一种可与恢复期患者血清反应的特异性抗原，研究结果于1976年6月以摘要形式首先发表，1976年7月4日病毒分离成功，并于1980年命名为汉滩病毒，因研究现场位于Songnaeri附近的汉滩河而得名。1980年4月23日，李镐汪教授等又从首尔（汉城）市一新发KHF患者工作的公寓楼捕获的褐家鼠肺组织中分离到一种新的汉滩样病毒，其后被命名为汉城病毒。

在2010年5月于希腊雅典举行的第八届国际汉坦病毒、HFRS和HPS学术会议上，李镐汪教授做了“汉坦病毒病和发现汉坦病毒（History of Hantavirus Diseases and Hantavirus Hunting）”的专题报告，认为他率领的科研小组之所以能够最终发现和成功分离出汉坦病毒，得益于以下几点：①锲而不舍的研究精神（“I do not give up the research work”），在最初长达近六年的现场和实验研究中，尝试了各种组织培养细胞、实验动物和诊断标本均一无所获；②证实KHF患者随病程发展其血清免疫球蛋白IgM和IgG均明显增加，并萌发了由该已知特异性抗体寻找未知抗原的设想；③应用了当时较为先进和敏感、特异的间接免疫荧光检测技术，从各种疫区动物宿主脏器冰冻切片组织中反复寻找可与患者恢复期血清IgG抗体发生反应的抗原，并最终在疫区黑线姬鼠的肺组织中发现了特异性的荧光斑点；④在此基础上对双盲混合编码的KHF患者和健康人及其他疾病患者的血清进行验证性检验，证明了上述抗原抗体反应的特异性。

汉坦病毒的分离成功开辟了HFRS研究的新纪元。继李镐汪教授之后，各国学者从世界各地的不同动物宿主和相关疾病患者标本中分离出与汉滩病毒有血清学和分子生物学关系的数百株病毒，通过对这些病毒的形态学、分子生物学和血清学关系的研究，已将这些病毒归属于布尼亚病毒科（Bunyaviridae）的一个新的病毒属，即汉坦病毒属（Hantavirus genus），并统称汉坦病毒（Hantaviruses）。1982年世界卫生组织建议将汉坦病毒引起的人类疾病统称为肾综合征出血热（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS）。

1993年5月，在美国西南部新墨西哥州、亚利桑那州、科罗拉多州和犹他州交界的四角地区，暴发了一批以发热、肌痛、头痛、咳嗽等类似流感为前驱症状，随后迅速出现以急性呼吸窘迫综合征（ARDS）为主要表现的病例，病情凶险，病死率高达50%～75%。流行发生月余后，方查明此病是由汉坦病毒属中一种新确认的血清型病毒所致，并将其命名为汉坦病毒肺综合征（hantavirus pulmonary syndrome，HPS）。

HFRS主要流行于亚欧大陆。我国自2005年以来，报告病例数逐年减少，近年年发病数已降至1万左右。韩国自2001年至2010年5月累计报告4861例HFRS，每年报告HFRS 300～500例。而日本自1984年后再未发现人类患病的病例。俄罗斯1978～1995年间平均年发病3145例，但是2000～2009年10年间发病数明显增长，仅俄罗斯的83个行政区中的58个即累计报告HFRS病例74 890例，平均年发病率达到5. 2/10万人。不同国家的主要流行病毒型别/毒株也有所不同，我国仍以汉滩型（Hantaan virus）和汉城型（Seoul virus）为主，近年还报告了普马拉型（Puumala virus）、沟型病毒和大别山型病毒；韩国除了上述两型病毒外，近年新发现了茂朱病毒（Muju virus）和宿冲病毒（Soochong virus）；而俄罗斯的远东地区则以哈巴罗夫斯克（Khabarovsk virus）、阿慕尔（Amur virus）、符拉迪沃斯托克（Vladivostok virus）病毒为主要流行株；印尼和新加坡的主要流行病毒则为2009年新发现的西冷病毒（Serang virus，最早分离于印尼爪哇岛西部的Serang地区），泰国、柬埔寨和印度仍以泰国病毒（Thailand virus）为主。上述型别的病毒中，汉滩、阿慕尔和宿冲病毒为姬鼠型病毒，汉城病毒、泰国病毒、沟病毒和西冷病毒为家鼠型病毒，特别是西冷病毒与泰国病毒的结构上非常接近，而哈巴罗夫斯克、符拉迪沃斯托克、茂朱以及流行于日本的各型病毒（如北海道病毒，Hokkaido virus）均为　 鼠型病毒。

近年研究发现，欧洲的汉坦病毒病的流行可能比亚洲更早，第一次世界大战期间英军在比利时北部的弗莱芒（Flanders）地区先后发生12 000多例“战争肾炎”，这可能是汉坦病毒病大规模流行的最早报道。此外，二战期间前苏联远东地区的军队先后发生8000多例流行性肾病/肾炎，病死率达10%～20%；驻扎北欧斯堪的那维亚半岛北端Lapland地区的德军和芬兰军队也先后发生10 000多例流行性肾病；囚禁在前南斯拉夫的德国战俘也报告先后有6000多例流行性肾病。新近研究表明，流行于欧洲大陆的汉坦病毒可以分为三类，对人类致病的病毒型别主要包括普马拉病毒（Puumala virus）、多布拉伐-贝尔格莱德病毒（Dobrava-Belgrade virus）、萨雷马病毒（Saaremaa virus，分离于爱沙尼亚西北萨雷马岛）和汉城病毒（SEOV）；对人类不致病的病毒主要为图拉病毒（Tula virus）；第3类病毒主要为新近在芬兰鼩鼱中发现的若干种病毒，如Seewis和Nova病毒。近年欧洲部分国家HFRS的流行日渐严重，如比利时2005年报告病例数372例，瑞典2007年全年报告发病数达2195例，芬兰2008年报告病例数达3259例，且近十年已有4年年发病数超过2000例，德国2007年报告发病数为1678例。而俄罗斯自1995年以来每年发病数均在7000～9000例。进入新世纪以来，HFRS已居俄罗斯所有人兽共患病毒性疾病（zoonotic virus infections）和自然疫源性疾病发病数的首位，约占上述疾病总数的33. 5%。所有HFRS病例中的98. 5%发生于俄罗斯的欧洲部分，10年间平均年发病率为6. 5/10万人口，特别是该地区的东南数州为HFRS的高发区。既往在俄罗斯的欧洲部分主要的流行病毒株为PUUV，但近年由黑线姬鼠作为传染源、由多布拉伐病毒引起的HFRS逐年增多，且97. 4%的病例发生于农村地区，特别多发于俄罗斯南部的索契（Sochi）地区，发病高峰季节在11月至次年2月；与此相反，由　 鼠类动物作为传染源、由PUUV引起的HFRS则主要（约69%）发生于城市/城镇地区，农村地区发病仅占31%，且发病高峰季节为每年的8～12月。

自1993年在美国西南部的四个州暴发流行汉坦病毒肺综合征（HPS）以来，HPS的病例在南北美洲呈逐年增多趋势，其中2005年和2006年两年南北美洲报告病例数分别增至408例和430例，而病死率则从1993年的70. 3%降至近年的25%左右。迄今已有9个国家或地区报告人间HPS病例，包括北美洲的美国、加拿大，南美洲的巴西、阿根廷、智利、玻利维亚、巴拉圭、乌拉圭和法属圭亚那，哥伦比亚也已报告人类和啮齿类动物的感染，但未报告HPS病例。另外一些国家如北美洲的墨西哥、洪都拉斯、哥斯达黎加和南美洲的秘鲁、委内瑞拉已发现啮齿类动物携带病毒。截至2010年2月16日，美国累计报告HPS病例541例，包括被证明于1993年以前发生的31例病例。上述病例分布于全美31个州，其中发病数最多的3个州为美国西南部的新墨西哥、科罗拉多和亚利桑那州，累计发病数分别为82例、70例和62例；≤16岁以下的儿童病例低于7%；总的病死率为35%。与美国和加拿大的HPS病例相比，南美洲的HPS在流行病学和临床发病方面有所不同，如已报告HPS的人-人传播、血清抗体在某些疫区的阳性率较高（1%～7%不等）、儿童发病率较高、病死率较低（10%～40%不等）、轻症和非典型病例较多等。

肾综合征出血热（HFRS）的主要临床表现为发热、低血压休克、出血和肾衰竭。20世纪90年代中期以前，有关HFRS发病机制研究的主要成果为基本阐明了细胞免疫和体液免疫在汉坦病毒感染发病和防护中的作用；证明汉坦病毒对部分实验动物和人体的感染呈泛嗜性，但是靶细胞主要为血管内皮细胞，靶器官主要为肾脏；发现了一些细胞因子和炎症介质在HFRS发病中的重要作用。国内学者根据初步的研究结果提出了汉坦病毒感染发病的病毒直接作用学说和Ⅰ、Ⅲ型变态反应致病学说，并相应开发研究了各类抗病毒疗法和抗变态反应疗法。

尽管十余年前HFRS的发病机制研究取得了一系列重要进展，但是自1993年HPS在北美、南美国家先后流行之后，美国等发达国家对HPS/HFRS的研究投入大大加强，相关发病机制的研究又取得了许多新的进展，主要表现在：①发现了β3整合素这一致病性汉坦病毒的受体，为进一步揭示血管内皮受损的分子机制提供了理论基础；②伴随着基础免疫学和免疫学技术的迅猛发展，初步确定了汉坦病毒部分代表性毒株的T细胞和B细胞表位，初步探讨了参与固有免疫和获得性免疫的细胞和分子如树突状细胞、Toll样受体等在HFRS/HPS发病中的作用；③揭示了汉坦病毒感染发病过程中与免疫和炎症应答相关的若干信号转导通路和信号转导分子；④在汉坦病毒分子结构和功能研究的基础上，逐步发现了一些与病毒致病密切相关的结构和特征。

下面重点介绍汉坦病毒与血管内皮细胞及血小板的相互作用研究进展。

HFRS和HPS的主要病理基础为血管内皮屏障功能的破坏、肾脏及肺等微小血管非常丰富的脏器的严重损伤、血小板失能等，然而迄今为止血管内皮损伤的具体机制仍未明确。近年研究证明，β3整合素是致病性汉坦病毒感染的主要受体，并且可能参与了血管屏障功能的维持。与非致病性汉坦病毒以整合素α5β1作为受体不同，致病性的汉坦病毒（HTNV、PUUV、SEOV、SNV、ANDV和NY- 1V）都是以αvβ3为受体侵入内皮细胞的。此外，致病性汉坦病毒对β3在调节内皮细胞屏障功能和活化血小板功能方面的影响与HPS、HFRS的基本病理改变也颇为相同。电子显微镜研究显示汉坦病毒感染数天以后，病毒在细胞表面形成覆盖层。汉坦病毒覆盖在弯曲的αvβ3的表面而阻断了αvβ3的活性，抑制了其调节内皮细胞通透性的功能。

除了影响内皮细胞的迁移外，致病性汉坦病毒还可增强内皮细胞对于血管内皮生长因子（VEGF）介导的通透性的反应性。β3整合素的胞内域与VEGF的受体血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）形成功能复合体，αvβ3通常是通过调节VEGFR2的作用而影响内皮细胞的通透性。β3整合素敲除鼠和细胞受到VEGF刺激后表现出很高的通透性，表明β3整合素在调节血管对VEGF的反应中发挥作用。与β3敲除的情况相似，致病性汉坦病毒在感染后数天可以提高内皮细胞对VEGF的敏感性，使其通透性增高18～23倍。VEGF介导的内皮细胞通透性的改变受到内源性和外源性细胞因子的影响，例如血管生成素（angiopoietin- 1，Ang1）和神经鞘胺醇（sphingosine- 1- phosphate，S1P）都可以调节细胞对于VEGF的反应性。S1P通过与内皮细胞上Ang1受体结合而抑制内皮细胞的渗透性。而HTNV和ANDV感染可以明显促进内皮细胞对VEGF诱导的VE- cadherin的内吞作用（升高达2～7倍），从而破坏了黏附连接的完整性，以此来调节内皮细胞的通透性。

血小板数量减少和功能缺陷是HPS和HFRS最常见的病理表现之一。αⅡbβ3整合素是血小板上分布最丰富的受体（80 000拷贝/血小板）。与αvβ3类似，αⅡbβ3整合素通过其β3亚单位与病毒相互作用介导汉坦病毒的感染。致病性汉坦病毒对于β3整合素功能的调节不仅影响血管内皮细胞的功能，也可以影响血小板的功能，导致血小板的减少和血管通透性增高。静止的血小板能够黏附于感染的内皮细胞，用抗β3整合素的中和抗体或其Fab片段阻断汉坦病毒对内皮细胞的感染可以阻止这种黏附作用，表明血小板的黏附有赖于内皮细胞表面汉坦病毒的存在，并且可能与汉坦病毒感染后病毒在细胞表面所形成的覆盖层相关。静止期的血小板通过其表面的β3整合素与内皮细胞表面覆盖的病毒相连，在内皮细胞表面形成了覆盖层并且改变了与内皮细胞黏附的性质。在HPS患者肺部的毛细血管，血小板覆盖在内皮细胞上可能影响氧气交换，加重缺氧和低氧诱导因子（hypoxiainduciblefactor- 1α，HIF- 1α）诱导的VEGF的生成导致肺部的渗出和水肿。以上表明，HPS患者严重的缺氧和血浆渗出可能均与汉坦病毒感染导致的β3类整合素的功能失衡有关，血小板的损伤不仅影响患者的凝血功能，而且与血管内皮通透性的增强密切相关。

作为一种急性危重传染病，快速早期诊断对于提高HFRS的救治成功率无疑非常重要。随着近十年轻型或不典型病例的逐渐增多，以及间或出现的快速进展的暴发型病例，特异性的血清学或病原学检查更是不可或缺。当前国内外广泛使用的HFRS/HPS实验诊断技术主要包括IgM捕获ELISA法、IgM捕获法胶体金标记试纸条快速检测法、间接ELISA法（检测特异性IgG抗体）、免疫荧光试验（IFAT，检测双份血清IgG抗体）、RT- PCR法（检测汉坦病毒基因及基因分型）和病毒分离。本文仅就血清抗体和病毒基因两类实验诊断方法做一简单评述。

自1978年李镐汪教授等成功分离到汉坦病毒属的汉滩型病毒后，他们采用的免疫荧光技术就一直被奉为鉴定和检测病毒抗原抗体的“金标准”并在我国临床试验诊断中沿用多年。免疫荧光法的优点是比较简便、特异，能够提供强度和形态学方面的双重信息，但是需要笨重的荧光显微镜，而且抗原片的制备必须操作活病毒，需要至少P2级的实验室安全防护。20世纪80年代中、早期国内建立了IgM抗体捕获ELISA法和间接ELISA法，其后重组抗原和单克隆抗体的应用进一步提高了检测的敏感性和特异性。ELISA法不仅更为简便，而且检测灵敏度比IFAT明显提高，适于大批量标本的规模化自动/半自动化检测；重组抗原的应用避免了生物公害和污染。20世纪90年代国外曾研发了高密度颗粒凝集检测技术（HDPA），但是并未得到广泛应用，也未进入国内医疗市场。

2000年以来国内外先后成功开发了基于胶体金的免疫层析法（immunochromatographic assay），也称为免疫色谱快诊试验（immunochromatographic rapid test）或IgM抗体的捕获法胶体金标记试纸条快速检测法。其原理为用胶体金标记汉坦病毒抗原，当其与加入的患者血清抗体结合后标记的抗原抗体复合物即可向周围渗透（层析），与间隔一定距离的固化抗人μ链抗体结合并在局部沉淀下来，呈现出紫红色的条带。该项检测通常在加入待检血清后5～15分钟即可获得结果，因此是当前检测时限最短的实验室诊断方法。尤其适于基层医疗单位和现场流行病学调查。

针对汉坦病毒核衣壳蛋白（nucleocapsid protein）的免疫印渍检测以及针对病毒囊膜糖蛋白的中和抗体检测也已研发，但临床少有应用。血清学研究表明，针对小鼠或大鼠相关的汉坦病毒抗体可以发生交叉反应，而针对　 鼠（bank vole）和棉鼠（sigmodon）相关的汉坦病毒抗体也可以发生交叉反应，但针对两类病毒的抗体间却少有交叉反应。因此，欲对两类病毒引起的HFRS和HPS或感染进行筛检诊断，则必须建立或购买两类诊断试剂盒。不同型别病毒感染的分型检测则主要依赖中和抗体的检测和病毒RNA序列的测定，近年也开发了基于病毒核衣壳蛋白的血清学分型检测技术。

早在20世纪90年代初期，基于聚合酶链反应（PCR）技术的汉坦病毒核酸检测和基因分型方法即已问世，但是研究表明即使采用敏感性极高的套式RT- PCR，也只有2/3的流行性肾病患者（PUUV感染）或1/2的HFRS患者（DOBV感染）在患病期间能检测到病毒RNA。由于汉坦病毒核酸在疾病中、晚期检出率较低及国内HFRS发病高度分散、市场需求有限等原因，基于PCR的汉坦病毒核酸检测试剂盒的研制并未得到应有的重视。在诸如荧光实时定量PCR技术已广泛用于多种病毒感染及其相关疾病检测的今天，国内仍无商品性的汉坦病毒核酸检测试剂供应和销售，不能不说是一个“悲剧”。

我国目前疫区的主要流行毒株为HTN型和SEO型，两者分别为野鼠型疫区和家鼠型疫区的优势流行株，而混合型疫区则两型毒株并存。近年调研表明，随着疫区宿主动物的迁徙变化，原有的野鼠型疫区有向混合型疫区、混合型疫区有向家鼠疫区演变的趋向，同时国内已发现PUUV等新型别汉坦病毒。为了进一步加强对疫区人、鼠间疫情动态、流行因素及发展趋势，疫区病毒型别和型别变化的监测，为有效的预防和治疗提供依据，发展新型的简便特异的病原和血清学分型检测方法势在必行。

汉坦病毒感染的血清学分型以往主要采用空斑减少中和试验（PRNT），但这一经典方法操作繁琐，所需时间较长，无法满足临床需要。20世纪80年代中期国内外曾利用汉坦病毒包膜糖蛋白所具有的血凝活性，建立了血凝抑制试验（HI）并用于对患者血清进行分型。但是，由于不同地区HTNV和SEOV血凝素抗原有一定程度的交叉反应性，变异较大（可有若干亚型），用单一型别或亚型汉坦病毒制备的血凝素去检测不同疫区患者或动物的血凝抑制抗体，常常难以明确区分HTNV和SEOV两种型别病毒的感染。

2010年日本北海道大学的Koma T等报告了他们研制的基于截短的病毒核衣壳蛋白（NP）和ELISA技术的血清分型检测方法。他们研究发现，汉坦病毒核蛋白（NP）氨基端片段aa50～100是一个能够与已知的各种旧世界流行的血清型病毒如汉滩（HTNV）、汉城（SEOV）、多布拉伐（DOBV）、泰国（THAIV）及普马拉（PUUV）发生交叉反应的抗原表位。而NP的片段aa230～302是一个变异性的血清型特异性表位，可用于不同血清型病毒的分型检测。进一步研究发现，新发现的引起HPS的多种病毒具有与欧亚大陆流行的各型别汉坦病毒共同的抗原表位。根据已在美洲大陆各国分离到的汉坦病毒或通过基因扩增获得的病毒基因序列的地理分布及基因和氨基酸结构的系统进化分析（phylogenetic analysis），可将这些病毒分为5个组，其中2～4组还可细分为3～5个不同的亚型。

晚近日本北海道大学的Yoshimatsu K等报告了他们研制检测各群汉坦病毒的PCR共同引物的结果。作者根据已报道的源于欧亚和美洲的汉坦病毒的结构特征和地理分布，提出将已发现的各血清/基因型病毒分为至少3个群，其中第1群为鼠亚科相关汉坦病毒（murinae associated hantavirus），包括HTNV、SEOV、DOBV、THAIV等；第2群为　 相关汉坦病毒（arvicolinae associated hantavirus），包括PUUV、图拉病毒（TULV）、希望山病毒（PHV）、埃斯拉病毒（ISLAV）、哈巴罗夫斯克病毒（KHAV）等；第3群为林鼠/棉鼠相关汉坦病毒（neotominae and sigmodontinae associated hantavirus），主要包括源于美洲各国的病毒，如SNV、ANDV、BAYV（Bayou virus）等。他们在分别设计合成了针对各群病毒的多对引物之后，对上述3群共计15株病毒的S基因重组质粒进行PCR扩增，结果发现其中部分引物可以分别扩增出组内所有病毒的目的基因片段，检测灵敏度可达10 ³拷贝数。进一步改进后可望用于现场汉坦病毒动物标本和临床感染患者标本的检测。

进入21世纪以来，各种新的实验室检测方法精彩纷呈，使血清学和病原体的检测更加灵敏、特异和简捷。近年已有关于流式细胞术和基因芯片技术用于汉坦病毒/病毒核酸检测的研究，但短期内还难以在临床实验室广泛开展。因此不断对现有技术进行改进，或利用现有设备和技术平台进行新的检测方法的开发具有更加现实的意义。

多年来各地对HFRS的临床救治经验证明，抓好“三早一就”（早诊断、早休息、早治疗，就地或就近治疗）是本病治疗的关键；把好“四关”（休克、肾衰、出血、感染）是本病治疗的重要环节。目前临床上对本病的治疗均采用以“液体疗法”（输液扩充血容量、调节水与电解质平衡）为主的综合对症治疗措施，在病程的发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期等不同阶段的治疗重点均有所不同（详见第九章　治疗与监护）。

近年来在HFRS临床治疗方面的重要进展之一是特异性单克隆抗体治疗药物的研制成功。第四军医大学与武汉生物制品所合作，研制出的“注射用抗肾综合征出血热病毒单克隆抗体”目前已完成全部Ⅰ期（耐受性试验和药代动力学试验）、Ⅱ期（多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照试验）和Ⅲ期（多中心、随机、利巴韦林平行对照试验）临床研究，结果表明，采用该单抗药物治疗HFRS早期患者，安全性好，疗效确切，在主要疗效指标（低血压发生率、少尿发生率、透析治疗率）和次要疗效指标（退热时间、并发症发生率、白细胞和血小板的恢复正常率）方面均明显优于常规药物治疗。目前该单抗药物已通过国家一类新药的技术审评，即将获得新药证书。

由于HFRS多散在发生，且主要在农村和城镇周边地区的中小医院救治，因此难以组织开展较大样本的多中心、随机、双盲和对照的临床研究，除前述的单克隆抗体外对各种治疗方案的评价仍缺少高质量的循证医学的证据。出血热休克机制至今仍未完全阐明，治疗缺少针对性和预防性，小血管渗漏一旦启动常常“势不可挡”，因休克致死者虽然较20世纪70年代以前明显减少，但病死率仍居高不下。休克的容量复苏治疗（扩容治疗）仍沿用30多年前平衡盐为主、“晶三胶一”、“胶不过千”的模式，对液体的种类、输液的速度、数量及低血压休克患者血流动力学均缺少监测数据。血液透析的普及明显提高了本病急性肾衰的治愈率，但是近年广泛应用的连续性肾脏替代治疗（CRRT）因仪器和耗材较贵，目前在中、小医院还难以推广。

由于我国疫区类型的转变，患者病情轻症化、非典型化和特殊临床表现日渐增多，使临床早期误诊和漏诊的可能性明显增加。近年国内传染病专科和传染病院已多次发现或报道以呼吸衰竭为主要临床表现的出血热病例，对于中国这样地形地貌和动物群落复杂多样的大国，是否有汉坦病毒肺综合征（HPS）的病原存在及临床HPS病例仍有待临床和分子流行病学调研。此外，仍需鼓励企业研发和生产高质量的HFRS诊断试剂盒。免疫胶体金技术虽然具有简便、快速等优点，但其特异性、敏感性仍有待提高。

因此继续HFRS发病机制的研究，特别是研究可用于早期预警和病情判断的分子标记物和生物标记物谱，研究包括阻断或减轻血管渗漏的药物以及新型抗病毒药物。同时应引进新的出血热重危症的救治和监测技术，改进现有的救治措施，如提倡用CRRT结合常规血液透析治疗出血热急性肾衰，开展出血热低血压休克的血流动力学监测，综合应用各种新型呼吸支持技术如有创和无创呼吸机、体外膜氧合技术等治疗出血热呼吸衰竭及急性呼吸窘迫综合征，建立和应用新型指标监测凝血障碍（DIC和继发性纤溶亢进）等。

我国自1980年开始，由中国预防医学科学院流行病学微生物学研究所统一组织全国的疾病监测工作。自1984年开始，卫生部先后在全国30个省（自治区、直辖市）建立48个全国HFRS监测点。多年来，在卫生部疾病控制司、中国预防医学科学院、各省（自治区、直辖市）卫生厅（局）和卫生防疫站的领导与支持下，连续监测17年（1984～2000年），在人间疫情监测、血清学监测、宿主动物监测、传播途径监测研究、流行因素调查、疫源地和疫区监测、预防控制效果评价和流行趋势预测等诸方面，做了大量监测和调查研究，取得了显著成效。

正如本书第十二章所述，通过17年流行病学监测，证实和阐明了许多有关HFRS流行的基本问题，为制定本病的防控策略和措施提供了依据，并为减少和控制本病的发生和流行作出了贡献。但仍有不少尚待解决的问题，如需要进一步阐明和掌握流行规律，深入研究疫源地和疫区类型演变过程及相关因素，研究主要宿主以外的自然感染动物在流行病学和动物流行病学上的作用。在流行因素调查中，还需扩大个案调查的范围，收集患者感染场所和传播途径方面的资料，以便为阐明流行高峰期主要的感染场所和传播途径，为制定更有效的防制对策提供科学依据。

自20世纪80年代国内外先后成功分离出各型别的汉坦病毒后，韩国、朝鲜、中国和美国的研究者先后进行了疫苗的研究，至今已成功研制出数种灭活疫苗，并已取得了良好的防病效果。目前广泛应用的主要有鼠脑组织纯化灭活疫苗和细胞培养灭活疫苗，国内的肾综合征出血热疫苗主要为原代细胞培养疫苗和传代细胞培养疫苗。减毒活疫苗和基因重组疫苗尚在研究，后两者或由于抗原性较弱，或由于缺乏评价安全性的动物模型，其应用前景仍不明朗。

尽管汉坦病毒引起的HFRS和HPS在全球许多国家和地区流行传播，但在全球大部分地区汉坦病毒及其相关疾病在人间的传播仍属少见或罕见，主要疫区的发病率也不高。汉坦病毒生存变化的特点是其多种型别与各自的啮齿类动物储存宿主的长期进化密切关联，即所谓长期协同进化。虽然近十年疫苗防控的实践证明，通过接种疫苗可以成功预防和控制汉坦病毒的感染及传播，但是需要进一步查明不同国度和不同地区众多型别的汉坦病毒的进化特点及其规律，以及对人类是否致病，或致病力的强弱。如需要搞清近年新发现的食虫动物携带和传播的汉坦病毒是否引起人类的相关疾病，随着对汉坦病毒RNA序列检测技术的发展，更多新的汉坦病毒型别还有可能不断被发现，这些资料和研究成果都将对汉坦病毒疫苗的发展和研制提出新的挑战。此外，汉坦病毒系统发生所形成独立的组群以及他们同一系统发生组的成员间的交叉反应和交叉保护性很高，因此阐明不同病毒型别和病毒株间的免疫交叉反应和交叉保护也非常重要。

总之，对于从事HFRS及其相关疾病防治工作的中国科技人员和医务人员来说，应当抓住当前国家对传染病防控加大投入的大好时机，认真贯彻落实科学发展观，加强该类疾病的基础研究和防控策略研究，不断提高预防控制和临床诊治技术水平，为保障人民生命健康、建立和谐社会、促进国民经济的快速发展作出新的贡献。