第23例　感染性心内膜炎并噬血细胞综合征

关键词：感染性心内膜炎　噬血细胞综合征　高龄

患者男性，78岁，因“发热伴皮疹20余天”于2017年7月26日入院。患者20天前无明显诱因出现发热，体温最高38.6℃，伴轻度咳嗽、咳白痰，轻度鼻塞、流涕、咽痛，四肢及前胸见淡红色皮疹，不突起皮面，无瘙痒，无畏寒、寒战，无腹痛、腹泻、头痛等。外院查血常规WBC 15.4×10 ⁹/L、N% 82.3%，CRP升高，胸部CT示两肺支气管炎、左肺下叶炎性改变，双侧少量胸腔积液。诊断肺炎、感染性荨麻疹。予盐酸莫西沙星（拜复乐）、激素（甲泼尼龙40mg每日1次静脉滴注5天，减为甲泼尼龙20mg每日2次口服5天，减为20mg每日1次口服2天）治疗，体温正常。1周前（口服甲泼尼龙减量中）再次高热，最高39.6℃，伴畏寒、寒战、恶心、呕吐，皮疹再次增多，为胸前红色斑丘疹，复查血WBC 16.9×10 ⁹/L，N% 88.1%，PCT 1.08ng/ml，ESR 55mm/h，肝酶升高（ALT 150U/L、AST 68U/L、GGT 218U/L），胸部CT示双下肺间质病变，先后予头孢哌酮舒巴坦、拉氧头孢联合奥硝唑抗感染及保肝治疗，仍间断发热，最高40℃，血培养回报为鲍曼不动杆菌。2017年7月24日查血小板减低，最低20×10 ⁹/L。2017年7月25日应用亚胺培南西司他汀1次，体温略下降，为进一步诊治收入院。

高血压10余年；7年前大面积脑梗死，遗留右侧偏瘫、失语；脑梗死后曾出现癫痫一次，目前口服左乙拉西坦，未再发作；血脂异常史。

体温36.6℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压112/65mmHg，神志清楚，精神差，被动体位，右侧偏瘫；双肺呼吸音清，未及干湿啰音；心界不大，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及额外心音及心脏杂音；腹软平坦，无叩压痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性；双下肢不肿。

血常规：WBC 7.44×10 ⁹/L，N% 69.7%，M% 3.1%，PLT 39×10 ⁹/L，Hb 119g/L（2天后复查Hb降至88g/L，PLT 37×10 ⁹/L）；

尿常规：PRO 0.7g/L，余正常；24h尿蛋白定量1.26g；

大便常规正常；

血生化：GLU 4.6mmol/L，TP 49g/L，Alb 28g/L，K 3.3mmol/L，Na 138.4mmol/L，AST 188U/L，ALT 81U/L，LDH 1 013U/L，CRE 66μmol/L，UREA 8.51mmol/L；

ESR 6mm/h，CRP 9.3mg/dl，PCT 3.68ng/ml；

G试验、GM试验阴性、巨细胞病毒IgM、T-SPOT.TB阴性；便找阿米巴（-）、便找寄生虫卵（-）；乙肝五项（-）、感染三项（-）；

凝血功能：FIB-C 1.18g/L，D-dimmer 29 578ng/ml；

自身抗体：抗核抗体1∶160，余均阴性；

铁蛋白>40 000ng/ml；

肿瘤标志物：CEA 13.8ng/ml，CA125 131.3ng/ml，CA153 40.3ng/ml，游离PSA 3.357ng/ml，PSA 31.62ng/ml，SCC 4ng/ml，余阴性；

心肌酶升高，心电图V4～V6导联ST段压低0.1～0.2mV；

T.B细胞亚群分析：细胞毒/抑制性T细胞41.33%、自然杀伤细胞8.09%、B细胞3.92%、CD4 ⁺/CD8 ⁺ 0.99、B淋巴细胞计数37.14个/μl、自然杀伤淋巴细胞计数76.61个/μl。

胸部CT：双侧胸腔积液及叶间积液，部分包裹合并左肺下叶局限性肺不张；心影增大，双肺支气管血管束增粗并散在条片影，考虑心功能不全肺水肿可能，不除外合并感染。

骨髓涂片：有核细胞较少，未能见到骨髓特征性细胞及吞噬现象。白血病基因检测结果阴性。流式细胞仪分析阴性。染色体检测为正常核型。骨髓活检：送检骨及骨髓组织少许，造血组织明显增生，约占比60%，以粒系、巨核系增生为主，粒红比增加，粒系核有右移，免疫组化示间质淋巴细胞有增生，以T细胞为主，未见肿瘤。免疫组化：MPO（+）、CD235（+）、CD61（+）、CD34（<1%+）、CD117（1%+）、CD3（示散在或簇状T细胞增生）、CD20（少量散在B细胞 +）、CD138（示散在浆细胞 +）；特殊染色结果：PAS（+）、网染（未见网状纤维明显增生）、铁反应（-）。

入院最初诊断考虑肺炎，予美罗培南1g每8小时1次静脉滴注抗感染，体温无明显下降。因发热、血红蛋白及血小板减低、纤维蛋白原下降、铁蛋白极度升高，不除外噬血细胞综合征，进一步送检外院查可溶性CD25 18 900pg/ml（正常范围≤6 400pg/ml）、NK细胞活性12.1%（正常范围≥15.11%），考虑符合噬血细胞综合征诊断。2017年7月29日加用丙种球蛋白10g每日1次，静脉滴注5天+地塞米松2mg静脉注射5天内共应用3次，同时予输注血小板、血浆等对症支持治疗，并加用氟康唑50mg每日1次口服预防真菌感染。患者体温波动于36.4～37.8℃，停用激素及丙种球蛋白后再次升高至39.8℃共2天，继续抗感染治疗，此后体温缓慢下降，波动于37～37.4℃。

患者噬血细胞综合征诊断明确，考虑为继发性，积极寻找其诱发原因，肿瘤方面：完善PET/CT结果回报脾大、未见明确提示恶性的异常代谢活性增高灶；自身免疫方面无相关证据；感染方面：六次血培养细菌、真菌、厌氧菌均阴性，仅8.23回报头状葡萄球菌阳性，不除外污染所致。2017年8年18日经食管超声心动图提示：二尖瓣前叶A2区左室面可见一约4mm大小类圆形强回声，考虑为钙化灶；二尖瓣后叶P2、P3区心房面可见约3-4mm大小中等偏强条索状回声附着，考虑为赘生物可能性大。患者发热、超声心动图提示存在二尖瓣赘生物，但血培养未见阳性结果，病原学证据不足，疑诊为感染性心内膜炎。

2017年8月15日患者再次出现高热，无畏寒、寒战，T _max 39.1℃，继续抗感染治疗，此后波动于37.5～38.0℃。因考虑为感染性心内膜炎可能，调整抗生素治疗方案为：哌拉西林舒巴坦钠5g每8小时1次+替考拉宁0.4g每12小时1次，3次后改为0.4g每日1次覆盖革兰阳性球菌，此后患者体温波动于37.0～37.6℃。2017年8月31日体温再次出现波动性升高，每日T _max 38.1～38.7℃，因考虑感染性心内膜炎，革兰阳性球菌感染可能性大，故停用哌拉西林舒巴坦，继续替考拉宁0.4g每日1次，加用克林霉素0.6g每12小时1次静脉滴注加强抗革兰阳性球菌，但患者体温持续升高，T _max 39.4℃。考虑患者长期卧床状态、痰液引流不畅，合并肺部感染，故再次调整抗感染方案为：哌拉西林他唑巴坦4.5g每12小时1次+替考拉宁0.2g每日1次静脉滴注，患者体温渐降至正常，体温正常17天后停药（图23-1）。

2017年9月11日复查经食管超声心动图二尖瓣未见赘生物。2017年9月27日复查血常规：WBC 9.76×10 ⁹/L、Hb 105g/L、PLT 370×10 ⁹/L，CRP、PCT等感染指标及凝血功能均恢复至基本正常水平。

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是因遗传或获得性免疫缺陷引发的不可控的过度炎症反应状态，是一组因骨髓、脾脏、淋巴结等造血组织中良性、反应性增生的组织细胞吞噬自身血细胞而引发的一系列临床病症。最常累及婴儿，但也可以在任何年龄的儿童和成人中观察到，男女发病比例接近1∶1 ^［1］。成人患者中男性稍多于女性 ^［2］。临床表现为持续高热，肝、脾、淋巴结大、皮疹、外周血细胞减少、肝功能异常、凝血功能障碍等。诊断标准一般推荐HLH-2004试验中所使用的HLH诊断标准 ^［3］，具体如下：满足以下8项中的5项：①发热大于等于38.5℃；②脾肿大；③外周血细胞减少，并至少有以下两项：血红蛋白小于9g/dl（小于4周的婴儿为血红蛋白<10g/dl）、血小板小于100×10 ⁹/L、中性粒细胞绝对计数小于1×10 ⁹/L；④高三酰甘油血症（空腹三酰甘油>265mg/dl）和（或）低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原<150mg/dl）；⑤骨髓、脾脏、淋巴结或肝脏中有噬血现象；⑥ NK细胞活性减低或缺失；⑦铁蛋白大于500ng/ml；⑧可溶性CD25（可溶性IL-2受体α）升高，在按年龄调整的实验室特异性标准之上2个标准差。本病例患者为老年男性，持续发热体温>38.5℃，PET/CT结果提示脾大，血常规示血红蛋白及血小板减少，纤维蛋白原<150mg/dl，铁蛋白升高，NK细胞活性减低以及可溶性CD25升高，满足诊断标准中的7项，故考虑噬血细胞综合征诊断明确。

病因方面，该病可分为原发性（也称家族性，为常染色体隐性遗传病）和继发性（包括感染相关性、肿瘤相关性等） ^［4］。多种破坏免疫系统稳态的事件均可诱发，如感染、恶性肿瘤、风湿性疾病和免疫缺陷综合征。在有遗传易感性的病例和散发病例中，感染都是常见的诱因，尤其是病毒感染 ^［5］，常见的病毒包括EBV、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、细小病毒、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、麻疹病毒、人疱疹病毒8、H1N1流感病毒、副肠孤病毒和HIV，这些病毒可单独或同时存在 ^［2］。但也可发生在细菌、寄生虫和真菌感染的情况下。本病例中的患者高热，伴血白细胞、中性粒细胞比例、CRP及PCT升高明显，故考虑为细菌性感染诱发。关于感染部位，胸部CT提示肺内炎症，但肺内感染不严重，不能解释患者持续高热。结合超声心动图提示二尖瓣赘生物，经抗感染治疗后赘生物消失，故诊断感染性心内膜炎。考虑为IE引起的噬血细胞综合征。感染性心内膜炎（infective endocarditis，IE）是循环系统常见的感染性疾病，是心内膜表面的微生物感染，通常是指1个或多个心脏瓣膜的感染或心内装置的感染，伴有赘生物的形成。本病患病率在我国尚缺乏确切的流行病学数据，男女比≥2︰1，危险因素包括：年龄>60岁、男性、静脉注射毒品、牙列不良或牙科感染、结构性心脏病、瓣膜病、先天性心脏病、人工心瓣膜、感染性心内膜炎病史、存在血管内装置、长期血液透析、HIV感染等。近年来其所占的比例逐年下降。很多微生物可导致IE，其中葡萄球菌和链球菌导致的病例占多数 ^［6］。葡萄球菌感染是卫生保健相关IE的常见原因 ^［7］，链球菌性感染是社区获得性IE的常见原因 ^［6］。

推荐使用改良的Duke诊断标准 ^［8］。

主要标准：

（1）血培养阳性：① 2次独立血培养检测出IE典型致病微生物：草绿色链球菌、牛链球菌、HACEK族、金黄色葡萄球菌、无原发灶的社区、获得性肠球菌；②持续血培养阳性时检测出IE致病微生物：间隔12小时以上取样时，至少2次血培养阳性；首末次取样时间间隔至少1小时，至少4次独立培养中大多数为阳性或全部3次培养均为阳性；③单次血培养伯纳特立克次体阳性或逆相I IgG抗体滴度>1︰800。

（2）心内膜感染证据：①心脏超声表现：赘生物、脓肿或新出现的人工瓣膜开裂；②新出现的瓣膜反流。

次要标准：

（1）易发因素：易于患病的心脏状况、静脉药瘾者。

（2）发热：体温 >38℃。

（3）血管表现：重要动脉栓塞、脓毒性肺梗死、真菌性动脉瘤、颅内出血、结膜出血或Janeway损害。

（4）免疫学表现：肾小球肾炎、Osler结节、Roth斑或类风湿因子阳性。

（5）微生物学证据：血培养阳性但不符合主要标准或缺乏IE病原体感染的血清学证据。明确诊断需满足下列3条之一：①符合2条主要标准；②符合1条主要标准和3条次要标准；③符合5条次要标准。疑似诊断需有下列2条之一：①符合1条主要标准和1条次要标准；②符合3条次要标准。本例患者存在发热、超声心动提示二尖瓣赘生物，满足1条主要诊断和1条次要诊断，故疑诊为感染性心内膜炎。该患者外院曾有一次血培养提示鲍曼不动杆菌，但不属于IE典型致病菌，且多次重复血培养阴性，故不考虑鲍曼不动杆菌所致的感染性心内膜炎。

HPS是一种危及生命的侵袭性免疫过度活化综合征，及时开始治疗对患者的生存至关重要。如不治疗，HPS患者的死亡率很高，例如存在遗传性HLH基因突变的患者如不治疗，生存期约为2个月 ^［9］；继发性HPS从轻微病例到致死病例均可发生，其中感染相关HPS病死率为20%～42%。原发性HPS或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发症的治疗外，目前尚无特效治疗，根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。继发性HPS应作病因探索，治疗应以基础病与HPS并重。本病例是一个继发于细菌感染的HPS，针对HPS主要采用静脉大剂量滴注丙种球蛋白及类固醇疗法，效果显著，患者血象逐步恢复至正常水平。针对病因，考虑感染性心内膜炎可能性大，治疗的基本原则为 ^［7］：①应用杀菌剂。②联合应用2种具有协同作用的抗菌药物。③大剂量，需高于一般常用量，使感染部位达到有效浓度。④静脉给药。⑤长疗程，一般为4～6周。本病例虽多次血培养结果阴性，但根据经验，患者为社区获得性感染，革兰阳性球菌感染可能性大，故选用替考拉宁静脉滴注；同时考虑患者长期卧床，胸部CT提示存在吸入性肺炎，故联合哌拉西林他唑巴坦抗革兰阴性杆菌治疗。此后患者体温逐步恢复正常，炎性指标下降，复查经食管超声心动图提示二尖瓣赘生物消失，考虑抗感染有效，足疗程后停药。但感染性心内膜炎和噬血细胞综合征都存在一定的复发率，该患者尚需继续随访。

范芸（北京医院血液内科　国家老年医学中心　主任医师）

HPS/HLH是以病理性炎症反应为主要特征的临床综合征，起病多凶险，缺乏单一的特异表现，主要由巨噬细胞、T淋巴细胞分泌的细胞因子介导，属于细胞因子病。当患者出现持续发热、肝/脾肿大和血细胞减少“三联征”时应当怀疑HLH的可能，血清铁蛋白检测简单、易行，可联合临床三联征作为疑诊早期HLH的敏感指标。铁蛋白>500μg/L在诊断HPS/HLH中的灵敏度为84% ^［10］，由于高血清铁蛋白可见于感染、肝功能损害、肿瘤等多种疾病，有人主张将铁蛋白上限调为5 000～10 000μg/L，当铁蛋白大于10 000μg/L时，确诊HPS有90%的敏感性和96%特异性 ^［11］，但这一提议一直未被国际权威组织采纳。

现行的HPS/HLH诊断标准采用国际组织细胞协会制定的HLH-2004版本，由明确的HLH相关基因缺陷和（或）8条临床表现+实验室检测指标组成，是一个综合评价体系。较之此前的标准，HLH-2004诊断标准的进步在于：①将HLH的诊断水平提高到分子生物学层面，确立了基因筛查的重要性；②明确了发病的根本环节在于免疫失控，噬血现象不再作为诊断必备条件；③提出了铁蛋白、sCD25和NK细胞活性等3个新的诊断指标，其中血清sCD25的升高和NK细胞活性的降低在诊断中具有很高的敏感性和特异性，阳性率可达100%。2004版诊断标准在原发性HLH研究的基础上提出，因此一直有学者对其适用性有疑问，但推出后不断有成年患者被检出基因缺陷，故现阶段学术界仍以HLH-2004诊断标准为主流。

美国学者Filipovich在成人HPS/HLH的研究基础上，于2009年美国血液学年会上提出了新的诊断意见 ^［12］。该诊断意见肯定了分子生物学检查在基因缺陷HLH中的独立诊断价值，但在临床指标方面做了调整，认为在发热、脾大、外周血2系以上血细胞减少以及肝炎等4项标准中满足3条，加上噬血现象、铁蛋白升高、sCD25升高以及NK细胞活性降低等4项标准中满足1条即可确立诊断。这一诊断意见与HLH-2004诊断标准相比：①突出了临床表现，如发热、脾大、血细胞减少等的重要性，弱化了实验室指标，尤其是sCD25以及NK细胞活性对诊断的意义；②提出了肝功能损害与成人HLH关系密切，可作为诊断的重要指标之一。近几年的研究发现，80%以上的HLH患者存在不同程度的肝功能损害，以AST的升高最为显著 ^{［13，14］}，提示肝脏是HLH容易累及的重要器官之一，这可能与活化的巨噬细胞导致组织浸润引起肝脾肿大、转氨酶升高和胆红素增高等有关，是成人继发性HLH区别于原发性的特点之一。

本例患者临床特点为：老年男性，持续发热、血培养鲍曼不动杆菌+、UCG可见瓣膜赘生物，脾大，PLT、HB下降，血清铁蛋白、sCD25明显升高，NK细胞活性减低，已达2004-HLH标准，诊断可成立，基础疾病考虑感染性心内膜炎。患者入院前即使用了大量广谱抗生素和激素，临床过程比较温和，预后较好，可能与以上药物有效抑制了部分病理过程有关。

国际组织细胞学会建议，对确诊HPS/HLH的患者宜使用含地塞米松、依托泊苷和环孢素在内的化疗与免疫治疗以缓解临床症状，延长患者存活时间。原发性HPS/HLH发病较早，在对症治疗的同时应尽早进行骨髓移植，这是目前唯一使患者获得长期缓解甚至治愈的治疗措施，移植物选择可为骨髓、外周造血干细胞或脐血干细胞。继发性HPS/HLH，对临床症状较轻、感染原因明确者，建议积极抗感染和支持治疗的同时，密切观察病情；对进行性发展的患者，应及早加用免疫调节治疗：①静脉注射大剂量丙种球蛋白（IVIG）；②皮质类固醇；③环孢素A（CsA）；④其他免疫调节措施如抗胸腺球蛋白（ATG）、血浆置换等；⑤细胞毒药物：仅限症状严重、病情进展快的患者。有学者认为病毒相关性噬血细胞综合征需尽早治疗，如大剂量甲泼尼龙和大剂量丙种球蛋白，还要及时补充凝血因子，关注肝损伤。对于恶性肿瘤相关性HPS须视病情而定。

本例患者早期干预有效，也反映出HPS/HLH仅是疾病发展过程中一个病理阶段的特性，临床上患者病情的走向常取决于自身免疫失衡的修复潜能和及早地药物使用。本例入院后虽未检出噬血现象，但综合评估后诊断是明确的。需要注意的是，近年报道不少原发HLH患者系成年起病，个别甚至为老年发病，提醒我们接诊疑似HPS/HLH患者时，也要想到完善基因检查。