昂贵的CAR-T疗法
（记者 韩璐 编辑 陈晓平）
2012年，美国一位5岁的急性淋巴性白血病患者Emily Whitehead，加入宾夕法尼亚大学的CART-19临床试验，接受CAR-T细胞治疗，体内的癌细胞彻底消失，已经度过8年生存期。
Emily是全球首位CAR-T疗法的治愈者，她非常知名，2015年，时任美国总统贝拉克·奥巴马（Barack Obama）专程邀请她，在白宫待了一天，奥巴马专门写了一封信为Emily向老师请假。
CAR-T疗法更为2020年美国民主党总统候选人约瑟夫·拜登（Joseph Biden）所关注。
同在2015年，他时任副总统，专程参观“细胞疗法之父”卡尔·朱恩（Carl June）的实验室，正是后者治愈了Emily。拜登的儿子死于脑癌，白发人送黑发人，格外热衷于癌症的新治疗技术，力推一个癌症“登月计划”，促进不同实验室的合作，降低癌症死亡率。
这项美国政治精英关注的疗法，中国研究也非常领先，且两国联系极为紧密。理论上，这种治癌方式可达到100%的治疗效果。
治癌“杀手锏”
有科学家预言，以CAR-T为代表的细胞治疗，即将成为人类攻克癌症的“杀手锏”。
地球上的生命，由细胞构成，人体大约有37万亿个细胞，每个细胞有DNA这样的全套遗传物质，以及RNA进行辅助性转录表达。科学家们相信，如果人类掌握一些工具，在基因、细胞层面进行编译改造，理论上可以治愈所有疾病，甚至可以长生不老。
也许，细胞疗法就接近于“上帝之手”，它将正常或经过生物工程改造过的人体细胞，直接移植或输入患者体内，新输入的细胞可替代受损细胞，或者具有更强免疫杀伤功能，从而达到治疗疾病的目的。
CAR-T是一个缩写，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，这种疗法就是采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，增多其数量，增强靶向性杀伤功能，然后回输到人体，杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变细胞，激活和增强机体的免疫能力，起到治疗和保健作用。
细胞疗法的基础概念形成于1980年代，上世纪末才进入临床。细胞疗法权威卡尔·朱恩就是1999年进入宾夕法尼亚大学开始研究癌症，一个诱因是，他的第一位太太，是在41岁时罹患癌症去世的。
卡尔·朱恩早年就职于美国海军学院，曾经主攻艾滋病、疟疾等传染病，后转向骨髓移植领域，以应对切尔诺贝利这样的事故以及核潜水艇中的辐射，这恰是其研究白血病的一个起点。
他本人2019年在北京分享说，他想到改造T细胞，之所以用艾滋病毒，就是20年来一直研究艾滋病毒，对此非常了解，知道如何利用该病毒去优化T细胞。
“CAR-T的流程首先是取血，通过HIV的病毒改造，产生一个经过改造的细胞，然后再进行冷冻，放回病人的身体。”卡尔·朱恩说。
Emily是在2012年参加CART- 19 临床试验完成注射的，是一个活生生的样本，研究就在卡尔·朱恩的实验室中完成，在临床实验中，CAR-T被证明非常有效，尤其针对晚期的白血病，这成为该技术有效性的标志性案例。
然而，正式获批前，CAR-T的临床历史上出现过患者死亡的现象，一度引起轩然大波。最知名的几次事件，均发生在2016年。
当年，JUNO公司的CAR-T试验因为患者脑水肿事故叫停，第二年，其CAR-T项目JCAR015的开发研究完全停止。2016年的魏则西事件，细胞疗法滥用也在中国引起关注。
即便如此，2017年8月，诺华制药的Kymriah依然在美国FDA获批，成为全球第一个CAR-T商业化产品。由于CAR-T细胞在人体内的半衰期是70年，只要注入一次，其能长期存活，对人类而言，终生有效。
神奇的效果
中国的CAR-T研究性临床试验，开展时间几乎与美国同步，只是产业化进程稍晚。
2014年，研究细胞基因疗法多年的范晓虎，创立南京传奇生物，任职首席科学家，开始研究CAR-T疗法。“Emily治疗后显示体内的癌细胞已彻底消失，且度过了5年生存期，确定癌症治愈，我们决定进入 CAR-T 技术领域。”传奇生物董事会主席章方良告诉《21CBR》记者。
4年后，传奇生物递交了中国首例CAR-T临床申请，此后，科济生物、银河生物等细胞治疗产品均申报临床。
范晓虎介绍，CAR-T疗法的关键，就是寻找适应症和研究靶点，比如，CD19是CAR-T治疗最主要的靶点之一（用于急性白血病治疗），但传奇生物另辟蹊径，瞄准多发性骨髓瘤，当时选择偏小众的BCMA靶点。
以传奇生物在国内临床进展看，在主流CAR-T治疗1/10以下的剂量下，有的患者本已严重髓外病变，治疗后，全身大量肿瘤细胞消失，且3年多未复发；有癌症患者已出现严重骨质损伤，出现病理性骨折，仍然得到愈合。安全性也可控，没有明显的神经毒性（这对CAR-T商业开发是致命性的）。
从疗效上，传奇生物在西安做了57例，最终的ORR（客观缓解率，指肿瘤缩小达到一定量且保持一定时间的病患比例）是88%，CR（完全缓解率，所有病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周）达到74%。在美国的临床试验中，入组患者的ORR是100%，CR达到86%以上。
CAR-T的疗效，的确达到以前未有的程度。
范晓虎解释，从免疫学的角度，CAR-T之所以能取得这么好的疗效，因为它是一个人工设计的分子，将抗体精准识别抗原的特性，结合了T细胞固有的激活，然后强力杀伤，将细胞的功能结合在一起。只要靶点好，治疗精准，客观缓解率理论上可以做到100%。
这在以前的临床实验中，非常少见。
2017年6月，传奇生物参加了美国临床肿瘤学会年会（ASCO），首次公布了研究性 BCMA CAR-T 细胞疗法在美国的临床试验最新数据，100%的客观缓解率引起国际关注，国际制药巨头纷纷与其洽谈关于 CAR-T 领域的合作，最后强生公司胜出，两家于当年12月签订一项全球合作和许可协议，共同开发和商业化治疗多发性骨髓瘤的LCAR-B38M/JNJ-4828。
为此，强生旗下的杨森支付了 3.5 亿美元首期款及后续里程碑付款，创下当时中国药企对外专利授权首付款最大金额纪录及合作最优条件。
传奇生物有希望成为中国第一家获批且自主研发的 CAR-T 产品，其申报与审批均在紧锣密鼓推进中。
2019年 4月，其JNJ-68284528（LCAR-B38M）成为中国首个获得欧洲药品管理局（EMA）优先药物认定（PRIME）资格认证的 CAR-T 产品。同年 12 月，获得美国 FDA 突破性疗法认定，在国内新药研发历史上，这是第二家获得 FDA 突破性疗法认定的药企。
“我们的目标是在 2021年完成美国或中国的新药审批上市。”章方良说。
2020年6月，传奇生物登陆美国纳斯达克，获得市场热捧，市值约在50亿美元左右，它也正推进CAR-T的全球临床试验，如果一切顺利，2020年下半年，将可向FDA提交在美国的上市许可申请，管理层的目标是在2021年完成美国或中国的新药审批上市。
范晓虎相信，只要靶标足够完美，结合精准治疗，理论上，CAR-T可以实现100%的治疗效果，“如果没有做到100%，就是你的工作没有做好”。
CAR-T当下主要聚焦在血液肿瘤，在淋巴瘤的治疗上也有较好效果，接下来，对于实体瘤的攻克，会是细胞治疗行业的大机会。
昂贵的成本
CAR-T终究是新技术，既有惊艳的患者案例，也不乏让人失望的消息。
上海市生物医药科技产业促进中心主任傅大熙坦言，在与企业和临床专家交流中发现，特别CD19靶点的临床实验过程，复发率接近50%，可能与CAR-T本身肿瘤清除率有关，治疗时清除不彻底，很多病人会复发，只是有助于为某些患者争取时间，比如要进行移植手术的白血病患者。
高成本、高定价也是目前CAR-T疗法难以逾越的阻碍。
2017年，美国FDA批准两款CAR-T产品，靶点均为CD19：诺华的Kymriah主要用于前体B细胞急性淋巴细胞白血病、大B细胞淋巴瘤，美国凯特制药（KitePharma）的Yescarta用于特定类型大B细胞淋巴瘤。
据章方良介绍，两款产品价格不菲，Kymriah售价47.5万美元，Yescarta售价37.3万美元，也就是说，一次治疗花费在265万元至337万元人民币。2018年，两款产品全球销售额分别为7600万美元和2.64亿美元，到2019年，增至2.78亿美元、4.56亿美元。
价格高昂，从销售额到增长率，CAR-T疗法的表现都低于预期。
在国内，药明巨诺与诺华合作、复星凯特与凯特制药合作均有CAR-T产品在申报上市过程中。业内预计，国内临床价格约在30万-40万元区间。傅大熙判断，在国内市场，要想实现CAR-T治疗的可及性，价格要控制在10万元左右才行。
降低价格不容易。
CAR-T治疗讲究个性化，步骤繁琐复杂，从生产过程来说，CAR-T的生产要经历抽血、分离、激活、转染、扩增、制剂、放行、冻干、冷链运输等多个步骤。
与量产药物不同，细胞治疗要为每个人“定制”独一份的产品，每一环节都是挑战，且成本高昂。要普及化，需花大力气去解决制备流程、质量控制过程中的关键核心技术。
章方良告诉《21CBR》记者，在国内市场，现在很难预估价格，因为中国的药物定价体系与美国截然不同，“在美国，药物定价是遵循疗效与市场定价，取决于药品实际创造价值多少，而国内定价需要政府审批，我们毕竟是发展中国家，支付能力与美国不同”。
章方良预计，国内整体定价可能会比国外低，毕竟中国人口几乎是美国的 5 倍，从市场容量上，对企业是一种支撑。他透露，南京传奇的CAR-T产品尚未到定价阶段，对于这种有创新、高治愈率的药物，“相信商业化路径不会存在太大问题”。
其实，在CAR-T领域，中美一直存在密切的科研协同，不只传奇生物获得强生投资，药明巨诺、复星凯特也分别与诺华、凯特制药进行合作，卡尔·朱恩则和上海同行有学术交流。
即便在细胞这样的微小层面，中美都是联系在一起的，这可能是美国政客们所没想到的。