博雅辑因的理想
（记者 韩璐 编辑 陈晓平）
由于涉及医学伦理和学术伦理，基因编辑生殖细胞一直是医学禁区。
可作为一门生物技术，基因编辑不是洪水猛兽，也不是科幻故事，而是一种有效的治疗手段，开始应用于现实。
2015年成立的博雅辑因，就是一家专注基因编辑技术的生物医药公司，由北京大学生命科学学院教授、博士生导师魏文胜创立，总部位于北京，希望用基因编辑技术，开发新疗法，为新药研发提供更创新的方案。
博雅辑因迄今已经获得超过2.5亿元人民币的融资，投资方包括IDG资本、礼来亚洲基金、松禾资本等，正在打造有自主知识产权，分别针对造血干细胞和T细胞的体外细胞基因编辑治疗平台、体内基因编辑治疗平台以及高通量基因组编辑筛选平台，开发了有β地中海贫血基因编辑疗法、血液肿瘤基因编辑疗法等。
由于技术足够前沿，博雅辑因前路有诸多关卡，要跨过技术成熟度、临床风险、准入政策等多道门槛。
巨人肩膀
基因编辑疗法的兴起，得益于基因检测技术的发展。
2000年基因组测序刚实现时，个人基因组的测序成本约为1亿美元，20年后，价格已降至100美元，且能实现大通量基因组的测序。基因编辑是从基因层面治疗疾病，新的测序技术刚好加深了人们对于疾病及其遗传机制的理解，否则，即便掌握基因编辑方法，也束手无策。
历史上，基因编辑技术则历经数次跨越：上世纪70年代，编辑基因的概念即成型，无奈技术无法达到；到了上世纪80年代，出现了锌指酶（ZFN，Zinc Finger）技术;上世纪90年代，诞生TALEN（中文名为“转录激活因子样效应物核酸酶”）技术。这些方法非常复杂，一直到2012年，CRISPR技术被发明，基因编辑应用才实现了腾飞。
同期，医疗领域出现两个重要突破：一个是基因疗法，上世纪七八十年代，反转录病毒被发现，可以作为基因载体，因临床试验事故，该疗法经历了一段寒冬期，一度沉寂，近年来技术成熟，基因疗法产品逐步获批；一个是细胞疗法，早在60年前，临床上就有了造血干细胞移植的成功案例，T细胞移植的治疗技术一直在迭代发展。
“CRISPR技术发现后，刚好赶上基因疗法和细胞疗法的成熟，基因编辑技术真正进入了舞台中央。”博雅辑因CEO魏东说，CRISPR技术生逢其时，等到了一个合适时机，针对地中海贫血、血液瘤患者等疾病而来，基因编辑可以从细胞和基因组层面提供解决方案，完全不同于传统化学制药。
魏东曾在多家生物制药企业领导创新药研发，2018年加入公司，他告诉《21CBR》记者，创立前三年，团队的探索集中在基因编辑的科学转化上，包括服务、诊断、治疗等，直到2018年，他们才决定募集资金，创立一家初创型公司，专注于最有价值和自身实力最强方向，希望将新科技真正转化为产品，进入临床。
临床应用
在博雅辑因的三大平台中，体外细胞基因编辑疗法分为T细胞和造血干细胞两种路径，其中，T细胞所研究的便是时下热点技术CAR-T，只是与自体CAR-T不同，博雅辑因做的是通用型CAR-T。
作为基因治疗的分支，以CAR-T为代表的细胞治疗近年来颇受追捧。
以肿瘤治疗为例，在人体免疫系统中，T细胞可以狙击肿瘤细胞，之所以罹患癌症，往往与T细胞防御失灵有关，一种治疗思路是“重启”T细胞，疫苗是一种办法，另一种是直接提取T细胞，进行“改装”活化，使它能重新认识并杀死肿瘤细胞，这是CAR-T的治疗逻辑。
“T细胞属于免疫系统的一部分，不同个体间会产生很强的免疫排斥反应，现在CAR-T治疗均采用自体细胞。”魏东解释说，自体CAR-T因人而异，须从患者身上取出T细胞，制成2-3袋注射剂，根据不同情况回输，剩余的冷冻保存，必须定制，制备成本高。
另外，有的患者经过多轮治疗，处于末线状态，癌症尚在进展期，免疫系统、T细胞脆弱，会降低疗效。
用健康供体的T细胞，或许效果更好，基因编辑技术可去除若干特定基因，实现健康供体T细胞进入患者体内，且避免免疫排斥，这正是博雅辑因所研究的技术之一。
“相对于自体CAR-T，异体CAR-T可理解为通用型CAR-T，就和日常药物一样，实现批量生产，根据所需剂量，输注即可。”魏东说。这样，CAR-T就成了一种药，用来治疗癌症。
已获批上市的两款CAR-T产品——诺华的Kymriah、Kite的Ysecarta，均为自体CAR-T，美国定价分别高达47.5万美元、37.3万美元，还不包括其他住院开支。
2021年，博雅辑因针对血液肿瘤的通用CAR-T项目会进入临床。魏东预计，通用CAR-T一旦获批上市，价格可降至现在的1/10，甚至1/100。同时，公司在进行造血干细胞基因编辑疗法的研究，采用自体造血干细胞，用于地中海贫血等贫血病治疗。
魏东解释，基因编辑的疗法，实则会颠覆用药及制药方法，传统的小分子、大分子药物均作用在蛋白质层面，而蛋白质由DNA转录成为RNA，再由RNA翻译后形成，自身不断更新，不可能一次性根治；基因编辑技术则直接作用于基因本身，理论上能实现根本治愈。
当然，基因编辑也存在风险，脱靶效应是最大的不确定性，需要足够多的数据才能确保安全性，即便技术非常精准，真正应用到体内，精准度和副作用表现上会有差异，“我们要了解产品的安全性和潜在的副作用，之后通过大量动物实验，确保生产工艺稳定，实现低风险和高潜在获益。”魏东说。
博雅辑因现有四大技术平台：造血干细胞平台、T细胞基因编辑治疗平台、体内RNA单碱基基因编辑治疗平台以及高通量基因组编辑筛选平台。前三种均直接应用在疾病治疗，以构建产品组合，形成风险对冲。
适应症方面，公司则重点布局在遗传病和癌症两大方向，各技术平台首先聚焦在某个特别突出的疾病，走通单一病种，达到临床意义上的验证后，再拓宽适应症。
以进行中的地中海贫血治疗试验为例，博雅辑因修复入组患者的基因缺陷，弥补血红蛋白的缺失，涉及工艺非常复杂，要从病人身上取得造血干细胞，在体外制备再回输，一旦实现临床概念验证后，治疗第二种血液疾病就很简单。
“只要改变中间的一个sgRNA即可，别的东西是一模一样的。”魏东说。
转化差异
基因编辑应用空间大，日益成为一门显学。《科学》《自然》杂志上，基本上每周都会发表一篇关于基因编辑新技术的论文。
所幸技术真正腾飞在2013年以后，中国的基础科学尤其生物技术领域的投入已有相当规模，中美两国的研究几乎同时起步，在技术实力上无太大差距。
只是在临床转化上，中国进度略显滞后。
国内基因治疗的临床转化采取“双轨制”，可以由研究者发起，也可由CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）批准之后开展注册性临床试验，后者要在药学开发、临床前开发、临床方案设计等方面下大功夫，也是产品上市实现商业化的唯一途径，走这一流程，要投入大量资本、时间，也要配置一个完整、有经验的团队。
2018年前后，CRISPR基因编辑技术，在美国已进入注册型临床试验阶段，中国大部分集中在研究者发起的临床试验，即便已受理的注册性临床，实际在美国或欧洲进行，国内尚无一例注册性临床试验申报成功，尤其贺建奎事件之后，监管层对于安全性和伦理性的管控更加严格。
博雅辑因正与监管层密切沟通中，只是在监管准入上需要时间建立明确标准，它已在广州建成GMP生产和质控基地，为大规模临床做准备。
好在基因编辑技术可明确知道编辑哪个点位，且预估有效性，开发效率高。
比如，CAR-T的特异性来自于嵌合抗原受体技术，而不是T细胞，对于若干疾病有明确基因致病机理的，基因编辑的效率、效果是已知数，而过往的新药研发，从选择靶点到多期临床，每一个阶段均要验证有效性，一款新药要耗费20亿-30亿美元的成本。
“博雅辑因的专长不在CAR，在于基因编辑，我们可以和中国CAR-T企业联手，将自体改成异体通用产品，只要他的CAR（Chimeric Antigen Receptor，嵌合抗原受体）足够好。”魏东说。
不过，博雅辑因的技术平台尚处于早期研发和转化阶段，仍然要在临床转化上投入时间和资本。
“要等到一个完美的技术是不可能的，新的治疗技术要临床不断验证，看得见数据，才能确定风险和收益，再复盘有多少优化的空间。”魏东告诉《21CBR》记者，很多新技术、新药的应用，之所以从三线、四线治疗开始，就是因为患者已别无选择，进展就是一步一步推动得来的。
当然，一切都依然要非常小心。
人类完整的基因序列拥有30亿对碱基，科学家发现的基因仅2万多个，超过90%的基因密码未被破解，是否与疾病相关？敲除或者更改后是否会有长远影响？现在，这些均不得而知，在基因编辑治疗领域，科学家异常小心谨慎。
大家的共识是，基因编辑允许应用于体细胞，比如造血干细胞，但严禁用于生殖细胞，确保不会遗传给下一代。