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第一节 剂型与处方设计
药物必须制成适宜的制剂才能用于临床，故药物的剂型设计和处方工艺研究显得极其重要。特别是创新药物，在前期原料药的研发中投入了大量的人力物力，如果制剂研究缺乏科学性和规范性，导致剂型选择不当，处方、工艺设计不合理，则会对制剂质量产生一定的影响，最终影响到产品的疗效和安全性，甚至会导致创新药物研究的失败。因此，药物制剂药学研究的规范化设计非常重要。
一、药物剂型的重要性
（一）可提高药物的稳定性
质子泵抑制剂奥美拉唑对溃疡的治疗效果较好，但在胃中不稳定，制成肠溶制剂则可提高其稳定性，从而提高生物利用度。通常，固体剂型稳定性优于液体剂型；包衣制剂稳定性高于普通制剂；冻干粉针稳定性优于常规注射液等。
（二）可降低药物的不良反应
缓、控释制剂能保持血药浓度平稳，避免血药浓度的峰谷现象，从而降低药物的不良反应。抗病毒药利巴韦林在呼吸道分泌物中的浓度大多高于血药浓度，用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎时，考虑到该药的不良反应发生率，最好选用气雾吸入。
（三）可改变药物的作用性质
多数药物改变剂型后作用性质不变，但有些药物能改变其作用性质，如硫酸镁制成溶液剂口服时有致泻作用；如将它制成静脉注射液，则为抗惊厥药，用于子痫等症。
（四）可改变药物的作用速度
注射剂、吸入气雾剂、速释制剂等剂型起效快，常用于急救或需快速起效药物（如解热镇痛药、抗生素等）；而缓释制剂、植入剂、透皮制剂等由于释药速度缓慢、持久，常用于慢性疾病或需长期用药疾病的治疗。
（五）可产生靶向传递作用
微粒给药系统的静脉注射剂，如脂质体、纳米粒等进入血液循环系统后，被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，从而使药物浓集于肝、脾等器官，起到肝、脾的被动靶向作用；针对胃肠道特定的pH和酶，设计具有胃肠道定位作用的口服制剂，如根据结肠特殊的pH和酶，设计结肠靶向制剂等。
（六）可改善患者的依从性
对于老人、儿童及有吞咽困难的患者来讲，口服药物不便，可考虑制成栓剂、贴剂等外用给药制剂，提高患者的依从性。
二、药物剂型选择的基本原则
（一）根据临床用药的目的及给药途径确定剂型
临床疾病种类繁多，为了适应治疗疾病的性质、治疗的方式、患者的年龄和疾病状态，需针对疾病的种类和特点，确定合适的给药途径和相应的剂型。如抢救危重患者、急症患者或昏迷患者，选择速效剂型和非口服剂型，如注射剂、舌下片剂、气雾剂等；药物作用需要持久延缓的，可用缓释片剂、微型胶囊剂等长效剂型；局部用药，根据显效部位采用相应的外用剂型，如栓剂、锭剂等。
剂型还需与给药途径相适应，经胃肠道吸收的药物选用各种口服剂型，如片剂、胶囊剂、散剂、内服液体制剂等；不经胃肠道给药，包括：注射给药（各种注射剂型），呼吸道给药（吸收剂、气雾剂），皮肤给药（洗剂、膏剂），黏膜给药（滴眼剂、膜剂）等。
（二）根据药物的理化性质和生物学性质确定剂型
剂型设计要考虑药物的理化性质和生物学性质，以便充分发挥药物的效力或克服药物本身的某些缺点。
首先，需考虑药物的一般理化性质，如药物的硬度、密度、结块性、流动性、可压性和吸湿性等，这些对制剂的成型性、稳定性、崩解性等都有密切的关系。味苦、有臭气的药物，患者难以接受；易挥发、易潮解、易风化的药物，要防止在使用和贮存过程中的逸散和变化。而对于一些药物的特殊性质，在剂型设计时也需进行相应的研究：
1.多晶型现象
一种物质能形成两种以上晶体结构，称为多晶型。同质异晶体不仅物理性质不同，生物利用度和生物活性也往往有明显的差异。如：无味氯霉素也称氯霉素棕榈酸酯，本身无抗菌作用，只有在十二指肠中被酶水解释放出氯霉素后才能发挥疗效。据文献报道，无味氯霉素的晶型有A型、B型、C型及无定型等数种，A型为稳定型，B型为亚稳定型，C型为不稳定型，一形成瞬间即转为A型。无味氯霉素在人体内的吸收与原料晶型有关。晶型A、非晶型及晶型B的疗效有显著的不同。
晶型与制剂的稳定性有关。有研究表明结晶型的新生霉素比无定型溶解慢，无定型新生霉素在水中混悬，呈亚稳态，在静置过程中会变为稳定的结晶型，而使药效丧失。加入甲基纤维素可延缓此过程的进行，其机制可能与其黏度有关，高分子物质阻碍了药物分子的扩散而影响晶核的生成和成长。这类高分子物质有羧甲基纤维素钠、聚维酮、海藻酸钠、聚乙二醇等。表面活性剂能阻止晶型转变，可能是由于它被吸附在界面，而起到干扰作用或新生成的晶核被表面活性剂胶团增溶所致。
一些药物在一定的条件下晶型之间可以互相转化。如：利福平分别用乙醇、丁醇、丙酮结晶，可以得到相应的SV1型、Ⅰ型和Ⅱ型，其中SV1型的溶解速率比其他两种晶型小，体内的生物有效度只有Ⅰ型和Ⅱ型的1/3。
2.溶解度与溶解速率
对固体制剂来说，要求药物有较大的溶解度和溶解速率。溶解是药物吸收的前提条件，在pH1～7和37℃条件下，如果药物在水中的溶解度小于1%，这些药物均有可能出现吸收问题。如环孢素、尼莫地平、硝苯地平等。
注射液在处方设计时则需要考虑在给药途径规定体积的注射用溶剂中能够溶解至少一个剂量的药物，而且应保证在贮藏温度范围内不析出。如紫杉醇（溶解度＜0. 03mg/ml）常用剂量以每次注射30mg计算，即使在1000ml注射用水中也难以满足治疗浓度。因此，在处方设计中需考虑剂型选择、溶液pH的调整、增溶剂的选择以及增溶技术的应用等。
药物的溶解速率与其总表面积呈比例关系，增加药物表面积，可通过微粉化或制成固体分散体，如：灰黄霉素、尼莫地平、联苯双酯。将药物制成盐类也是增加溶解度和溶解速率的常用方法，如：新生霉素钠、甲苯磺丁脲钠等。
溶解度的资料可通过查找文献、实验测定等获得。
3.粒子大小
药物颗粒大小能影响制剂的外观质量、色泽、味道、含量均匀度、稳定性和生物利用度等。混悬液的粒子一般控制在10μm以下，不适当的粒度将影响混悬液的稳定性和微粒沉降速度。粒度与药物吸收关系密切，特别是溶解度小或溶解缓慢的药物。如：地高辛、灰黄霉素等。某些长效制剂，药物在较长时间内缓慢释放和吸收，需要有较大的粒度。如：胰岛素锌混悬注射剂等。吸收不受溶解速率限制的药物，如水溶性大和某些弱碱性药物，粒度大小不太重要，因为碱性药物的吸收经常受胃排空速率的限制，而不受溶解速率的限制。
4.油水分配系数和解离度
一个药物药效的发挥首先要求药物分子通过生物膜。生物膜相当于类脂屏障，这种屏障作用与被转运分子的亲脂性有关。油/水分配系数（例如辛醇/水、氯仿/水）是分子亲脂特性的度量。由于一些药物的活性以及与处方设计相关的性质（如溶液型制剂给药时是否析晶）均与油/水分配系数有关，因此，在处方设计时，分配系数也是需考虑的重要的物理常数之一。
由于大多数药物是有机弱酸或弱碱，其在不同的pH介质中的溶解度不同，药物溶解后存在的形式也不同（即以解离型和非解离型存在），所以解离常数（p K a）对药物的溶解性和药物的吸收也很重要。一般而言，解离型药物较难通过生物膜而被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性的生物膜。
药物的吸收既取决于药物在吸收部位的pH下究竟有多少呈分子型并与这些分子型药物脂溶性大小有关，改变药物的p K a值和油水分配系数是改变药物吸收的一种途径。
5.药物的稳定性
药物的稳定性对剂型设计也十分重要。合适的剂型往往可以使药物稳定化，减少变质。复方制剂各成分之间，有时出现配伍变化，不仅要了解单药的稳定性，也要充分考虑到各成分之间可能发生的物理或化学变化。在剂型处方确定前应对药物的稳定性加以研究：测定药物对热、光、氧、湿的稳定性；不同pH和湿度下溶液的稳定性；药物与辅料之间的稳定性；复方制剂各成分之间的稳定性等。根据其不稳定的原因，可通过合适的剂型设计、选择合适的辅料、合理控制生产条件等尽量避免药物分解破坏。
6.药物的生物学特征
主要是了解药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程。包括药物体内转运有效性的影响因素，如首关效应、酶、pH等；生物溶解性、药物透过生物膜的性质、稳定性；体内外相关性等。
药物动力学与生物利用度研究是药物制剂评价的一个重要方面。生物利用度主要指制剂中药物的吸收速度和程度。药物制剂的剂型因素在很大程度上影响药物的吸收从而影响其生物利用度。有些药物即使是同一药物、同一剂量、同一种剂型，也不一定生物利用度完全一样。自从20世纪70年代以来，药物制剂存在生物利用度的问题被普遍承认。因此，在药物新剂型、新制剂的设计过程中，均须进行生物利用度和体内动力学的研究，以保证用药的安全性和有效性。
7.药物的药理、药效、毒理等特性
在药物剂型设计过程中，还必须了解原料药物的药理特性和药效性质，用以指导剂型和制剂设计。新制剂研制出来后，根据新制剂的适应证进行相应的药效学评价也是必要的，以证明原药的药效是否得以保持。临床前研究要求在动物体内进行药效学评价，对于不改变给药途径、制备工艺没有发生质的改变的剂型品种可用文献资料替代。
药物的不良反应也是剂型设计应考虑的重要因素。对于单纯改变剂型的新制剂，由于原料药在临床上已经得到应用，临床应用的毒副反应已经明确，剂型设计时较容易考虑，如果可检索到原料药的毒理学资料，可免做部分实验。对于改变给药途径的新制剂应进行毒理学研究，包括急性、慢性毒性，有时还要进行致畸、致突变、致癌等实验。对于局部用药的制剂必须进行刺激性试验。对于全身用药的大输液，除进行刺激性试验外，还要进行过敏试验、溶血试验及热原检查。对于创新药物，只能通过毒理学研究结果确定药物临床应用可能发生的毒副反应。
（三）临床用药的安全性与顺应性
药品作为一种特殊的商品，其使用的安全性与顺应性也是剂型选择中需要关注的问题。如：长效缓释剂型可以使短效药物在较长时间内起作用，维持平稳的血药浓度，减少服药次数；靶向制剂利用载体将药物导向病灶器官，能增强疗效，减少全身毒副作用；口服溶液、泡腾片、分散片便于老年、儿童及吞咽困难的患者服药。据报道每日用药1次，顺应性达75%、每日用药2次、3次、4次，顺应性分别为70%、52%和42%。从疗程上，3天为一疗程，顺应性为51%，6天、7天为一疗程，顺应性分别为30%和20%。
三、处方筛选和制备工艺优化
（一）辅料的确定
辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。其选择可根据剂型的特点及药品给药途径的需要进行。根据加入目的的不同，一般分为赋形剂（excipient）和附加剂（additive）两大类。赋形剂主要作为药物载体、赋予制剂以一定形态和结构的辅料，如片剂的填充剂、栓剂的基质等；而附加剂主要是指用以保持药物和制剂质量稳定性的辅料，如抗氧剂、防腐剂等。按辅料本身性质分类，药物辅料主要有溶剂、药用高分子材料、表面活性剂、防腐剂、抗氧剂、矫味剂、着色剂、pH和等渗调节剂等；按给药途径分类，主要分为注射用辅料、口服辅料和外用辅料。
1.主药与辅料的相容性要进行研究
辅料应为“惰性物质”，性质稳定，不与主药发生反应；无生理活性；不影响主药含量测定；对药物的溶出和吸收无不良影响。如氯雷他定含有叔胺基，显弱碱性，与偏酸性辅料（如：柠檬酸、乳糖、硬脂酸、聚维酮、交联聚维酮、苯甲酸钠等）之间存在相互作用，在高温、高湿条件下，容易降解、变色，因此，在设计处方时，应先研究主药和辅料的相容性。
（1）固体制剂主药与辅料的相容性研究：
可选若干种辅料，对辅料用量较大的（如填充剂等），用主药∶辅料=1∶5比例混合，对辅料用量较小的（如润滑剂等），用主药∶辅料=20∶1比例混合，取一定量，按照药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法，分别在强光、高温、高湿条件下，放置10天，用高效液相色谱法（HPLC法）或其他适宜方法检查含量及有关物质放置前后有无变化。必要时，可用原料药和辅料分别作平行对照实验，以判断是原料药本身的变化还是辅料的影响。如条件允许可用差热分析等方法进行实验，以判断主药与辅料是否发生相互作用。
（2）液体制剂主药与辅料的相容性研究：
对药物的溶液和混悬剂，应研究其在酸性、碱性、高氧、高氮环境以及加入附加剂如抗氧剂和稳定剂时，不同温度条件下的稳定性。
对口服液体制剂，一般研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。通过这些研究可测定溶液中主药降解反应活化能，作出药物降解反应的阿伦尼乌斯图，研究辅料对药物制剂的影响。对注射剂，一般是将药物置于含有附加剂的溶液中进行研究，通常是在含重金属（同时含有或不含有螯合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究，目的是了解氧化、光照和重金属对药物和辅料稳定性的影响，为注射剂处方设计提供依据。
2.辅料的选用要择优
选用的辅料应达到以下要求：要符合药物的作用机制；要符合剂型的特点和要求；要研究辅料理化性质对制剂的影响；要关注可能发生的不安全因素。如辅料理化性质的变化可能影响制剂的质量，包括分子量及其分布、取代度、黏度、粒度及分布、流动性、水分、pH等的变化。在片剂制备过程中，稀释剂的粒度、密度变化会影响固体制剂的含量均匀性；而缓控释制剂中控制药物释放的高分子材料的分子量、黏度变化将影响药物释放行为。
3.辅料的来源要规范
原则上制剂中所使用的辅料应为国家主管部门（国家药品食品监督管理总局以及原卫生行政部门）批准生产或进口的药用辅料。
4.辅料的用量要合理
了解辅料在已上市产品中给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围。对某些不常用的辅料或辅料用量过大、超出常规用量且无文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料在所选用量下的安全性。对于改变给药途径的辅料，应充分证明所用途径及用量下的安全性。对具有一定药理活性的辅料，如：抗氧剂L-半胱氨酸（参与细胞的还原过程和肝脏内磷脂的代谢）；稳定剂枸橼酸（具有抗凝血作用），应明确其不显示药理活性的量，其用量应控制在该量之下。
（二）处方设计
在前期对药物和辅料有关研究的基础上，根据剂型的特点及临床应用的需求，结合工作的实践经验，先设计几种基本合理的处方，以制剂的基本性能为评价指标，进行考察，以确定初步处方，同时明确影响制剂性能的关键因素。
1.处方筛选和优化
处方筛选和优化是在处方设计的基础上，针对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素，采用各种实验设计（例如比较法、正交设计、均匀设计等），作进一步优化。考察评价指标包括制剂基本性能评价、稳定性评价（影响因素试验、加速及长期留样试验、配伍试验），以及适当的动物体内实验。
（1）正交设计（orthogonal design）：
是一种用正交表安排多因素多水平的试验，并用普通的统计分析方法分析实验结果，推断各因素的最佳水平（最优方案）的科学方法。正交表是一整套规则的设计表格，用 L为正交表的代号， n为试验的次数， t为水平数， c为列数，也就是可能安排最多的因素个数。例如作一个三因素三水平的实验，按全面实验要求，须进行3 3=27种组合的实验，且尚未考虑每一组合的重复数。若按 L9（3 4）正交表安排实验，它表示需作9次实验，最多可观察4个因素，每个因素均为3水平，若按 L18（3 4）正交表也只需进行18次实验，显然大大减少了工作量。正交实验设计在很多领域的研究中已经得到广泛应用，其数据分析方法主要有：极差分析、方差分析和回归分析。
（2）均匀设计法（uniform design）：
也是一种多因素试验设计方法，它具有比正交试验设计法试验次数更少的优点。进行均匀设计必须采用均匀设计表和均匀设计使用表。每个均匀设计表都配有一个使用表，指出不同因素数应选择哪几列以保证试验点分布均匀。其试验结果采用多元回归分析、逐步回归分析法得多元回归方程，通过求出多元回归方程的极值即可求得多因素的优化条件。目前已有均匀设计程序，用程序进行试验设计和计算，更快捷和方便。
2.处方确定
制剂处方的合理性最终需要根据临床研究结果进行判定。必要的情况下，需要根据临床研究的结果进一步调整和优化处方。如：某缓释制剂，体外研究显示释放符合要求，体内数据显示释药速度过快/过慢。因此，需要根据体内研究结果进一步调整处方。
（三）制剂工艺的确定 1.制剂工艺研究的一般原则及评价要素 （1）制剂工艺的选择：
在选择适宜剂型的基础上，综合考虑剂型的特点、药物及辅料的理化性质、拟达到的质量指标等因素，选择制备工艺。
1）剂型因素：
制备工艺是基于具体剂型的。通过对所选剂型常用制备工艺的分析，并结合药物的特点，选择适宜的制备工艺；若常规制备工艺不能满足需要，则需对工艺进行改进或自行研究新工艺；制备工艺的设计和选择应充分考虑工艺放大过程中的可延续性。以下为一些常见剂型的常用制备工艺：①片剂的制备工艺包括：湿法制粒压片工艺为最常用的制备工艺，但不适宜于对湿热不稳定的药物；干法制粒压片工艺可用于热敏感物料及遇水易分解的药物；粉末直接压片工艺简单、工序少，适用于对湿热不稳定的药物，但对药物的流动性、可压性要求高。②硬胶囊剂的制备工艺包括：粉末直接充填工艺简单，但要求物料有较好的流动性；颗粒填充用于流动性不佳的物料；小丸填充，用于制备缓控释胶囊、延迟释放胶囊。③软胶囊剂的制备工艺包括滴制法和压制法。经皮吸收制剂的制备工艺包括涂膜复合工艺、充填热合工艺及黏合工艺。粉针剂的制备方法为无菌分装法和冷冻干燥法。
2）药物的理化性质：
选择制备工艺应充分考虑药物的理化性质，如具有多晶型现象的药物，且晶型影响药物的稳定性和生物利用度，制备工艺应注意避免引起药物晶型的改变。遇湿热不稳定的药物，制备工艺应尽量避免水分、温度的影响。如阿德福韦酯经口服吸收后在体内迅速转化为活性结构阿德福韦而发挥药效；头孢特仑新戊酯属第三代口服头孢菌素头孢特仑的酯化物，口服后经肠管壁酯酶水解成为有抗菌活性的头孢特仑，在制备过程中均需避免药物的水解。
3）拟达到的质量指标：
拟达到的指标也是工艺选择中需考虑的重要因素。如制备缓控释制剂，目前常用的亲水凝胶骨架片工艺具有工艺简便、辅料易得、易于大生产等优势。但若需要制成零级释药制剂，则采用骨架片工艺较难达到要求，而渗透泵技术在此方面有较大优势。
（2）工艺参数的确定：
基本的制备工艺选择确定后，应结合药物的理化性质、制剂设备等因素，通过试验研究确定具体的工艺参数。试验研究过程中应注意考察工艺各环节对产品质量的影响，并确定制备工艺的关键环节。对于关键环节，应考虑制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量的影响，根据研究结果，建立相应的质控参数和指标。企业应根据相关的科学知识、经验和实验数据等，采用质量风险评估的方法确定哪些属于影响产品质量的关键工艺参数，并对其进行监测或控制以确保此工艺生产出预期质量的产品。对于关键工艺参数的范围，一般是根据前期研究（小试、中试）的结果，并根据大生产的经验制订。对于一般工艺参数，如果经过研究证明参数的变化与生产规模无关，则在放大生产时可直接放大。常见工艺参数见表4- 1。
表4-1 常见工艺参数
（3）工艺的验证：
包括工艺研究阶段的验证及放大生产阶段对工艺的验证，尤其应关注所用工艺是否适合工业化生产，如放大生产后工艺是否可生产出合格产品，工艺是否稳定、可控等。
1）工艺研究阶段的验证：
通过对多批样品制备过程数据的积累，加以分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制，并进而明确是否适合大生产进行评价，通过制剂中间产品及终产品质量分析，反映所选择的处方工艺是否合理可行。
2）放大生产对工艺的验证：
在放大生产（小试成功后放大样品的制备、临床研究用样品的制备、临床研究期间多批中试规模样品的制备）过程中，以及批准上市后的生产过程中，均应注意积累数据，进一步考察制剂工艺的可行性，对工艺做进一步的验证。放大生产中由于设备、生产环境等具体情况的改变，可能需要重新确定某些工艺参数。有时可能还需对工艺进行修订完善。如果工艺的修订可能导致药品安全性或有效性的改变，则可能需要重新进行临床研究工作。在工艺研究初期就充分考虑放大生产对工艺的要求，对制备工艺进行充分研究，使确定的工艺能够满足以后生产实际的需要，对于申报单位将来顺利生产该品种非常重要。
2.制剂工艺研究应注意的问题
制剂工艺研究中应注意的问题包括：工艺条件包括制备装置、温度、压力、时间、溶剂、pH、光照等应严格控制；应重视中试放大工作等。
以上内容按《药品注册管理办法》（局令第28号）规定属于《化学药品注册分类及申报资料要求》第8号资料——“制剂处方及工艺的研究资料及文献资料”相关内容。