HPA轴（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）是机体重要的神经内分泌应激反应系统，在PTSD患者中已进行了详细和深入的研究（图3-1）。下丘脑侧脑室旁核（PVN）神经元分泌的促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）从正中隆起到下丘脑-垂体门脉循环，并被运输到垂体前叶刺激产生和释放ACTH。依次，ACTH刺激肾上腺皮质激素的释放，当发生紧张性刺激时糖皮质激素（GC）可以通过影响新陈代谢、免疫功能和大脑来调节生理功能和行为反应。肾上腺皮质激素的主要作用对象是两种核受体：皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR），它们大量共存于边缘结构内，如海马、杏仁核和额叶皮质细胞群。MR与应激系统的激发和兴奋性有关，只要循环系统中有很低浓度的皮质激素便可使它活化，而只有处于应激状态或糖皮质激素的日峰值浓度才能活化GR，而且GR易于从活化状态恢复，并且存储刺激信息，以准备下一次的应激。一些脑部结构和通路也可调节HPA轴的活动。海马和前额叶皮质（PFC）抑制HPA轴活性，而来自杏仁核和脑干的单胺能神经元递质可增加PVN的CRF神经元活性。糖皮质激素通过调控海马和下丘脑PVN神经元对HPA轴起负反馈调控，也通过结合于GR和MR来影响ACTH分泌。

应激源是如何使应激系统发生变化的呢？这个问题最终落到HPA轴和肾上腺皮质激素的功能上。急性应激反应可以活化HPA轴，体内GC水平急剧上升促使个体对急性应激做出适应性行为和神经生化反应。应激过后，GC还可促进新信息的获得与巩固，以帮助个体预测新威胁的出现和参与恐怖记忆异常的长期保存中，促进PTSD症状的发展。急性应激时较高的GC水平通过反馈调节使下丘脑内GR水平下调，以减弱对GC的反应。同时，GR也是一种重要的核转录因子，对多种基因具有转录调控作用，因此，GR下调可从多方面促进CRF的转录、减少对CRF的直接抑制，使CRF增多，导致GC进一步分泌增多。但对非人灵长类的研究表明，高浓度的糖皮质激素对海马有神经毒作用。囚禁在不舒适牢笼内的猴子，出现了皮质激素分泌的增加和海马CA2区、CA3区的损伤。对多种动物的研究也发现，糖皮质激素的作用会造成神经元的丢失和海马树突分枝的减少，其机制也许与兴奋性氨基酸增加了神经元的易损伤性有关。较高浓度GC对海马的毒性作用使海马对下丘脑的抑制作用降低，导致下丘脑GR升高，进一步抑制CRF的分泌而降低GC水平。PTSD动物模型也证明强烈应激能够导致GR的上调、受体结合能力增加，GR功能增强可以促进恐惧记忆的巩固和保持、焦虑行为增加。应激后GR功能的增强可能是PTSD的病理基础。

尽管急性应激可活化HPA轴，最初研究却提示患PTSD的退伍老兵与健康对照及患其他疾病的人群比较，血、尿中的皮质醇含量下降。在对大屠杀幸存者、难民和被虐待的PTSD患者的研究中得到相似结果。前瞻性研究也显示暴露于精神创伤的同时合并低皮质醇水平预示可能发生PTSD，说明低皮质醇水平是适应不良的应激反应如PTSD的危险因素。皮质醇低水平可延长中枢和外周对去甲肾上腺素的利用，交感神经活动可促进学习能力。如果这一过程发生于PTSD患者，则对创伤事件的记忆加强巩固，而且伴有强烈的主观痛苦感，可能通过影响机体整合创伤经历的能力，最终导致PTSD。小剂量地塞米松抑制试验和甲吡酮试验（这二种药物的特性都是通过改变应激激素的有效性来反馈调节HPA轴），提示PTSD患者的HPA轴对糖皮质激素负反馈的敏感性提高，这一结果与抑郁症患者HPA轴反应不同。实验证实，在人类直接暴露于精神创伤后给予氢化可的松已经可以预防发展至PTSD。有研究认为给予氢化可的松后，PTSD的发生率无差异，但是PTSD症状（如梦魇、焦虑等）的发生率降低。此外也有研究证明，氢化可的松治疗可通过刺激正常的可的松昼夜节律来治疗PTSD。

总的来说，PTSD患者表现为血液中的皮质酮水平降低，下丘脑处于对皮质醇的高抑制状态以及HPA轴对糖皮质激素负反馈的敏感性提高，但这些状态只与PTSD的症状有关，而非造成PTSD的创伤所致。