内源性阿片类物质如内啡肽或脑啡肽是内生的神经肽，它可作用于阿片受体，PTSD患者显示脑脊液中β-内啡肽水平增高，这提示内源性阿片系统活性增高，与PTSD的“回避、警觉性增高”症状群有关。内源性阿片可进一步发挥HPA轴的抑制作用。纳洛酮，一种阿片受体拮抗剂，可通过阻断阿片物质抑制下丘脑的CRF分泌来增强HPA轴的活性，PTSD患者被报道其纳洛酮对HPA轴有夸大的反应。

阿片制剂作为镇痛药已多年，越南战争受害者中存在高比率海洛因的滥用间接证实了与阿片制剂有关。PTSD患者β2内啡肽水平降低与痛觉阈有关，应激状态期间的CRF不仅刺激ACTH的释放，也刺激β2内啡肽的释放，并进一步活化腺苷酸环化酶，促进环磷酸腺苷（cAMP）的形成，使交感神经分泌NE、肾上腺髓质分泌NE，而肾上腺皮质通过ACTH的作用分泌糖皮质激素增多。但长期的持续的应激渐渐使应激反应减弱，导致去敏感化，结果cAMP形成减少，ACTH释放减少。

应激导致痛觉减退与阿片系统有关，纳洛酮能使这种痛觉反应逆转。动物长时间保持在应激状态中能激发阿片受体，纳洛酮和应激性刺激的消失都能产生阿片撤离的症状。PTSD患者在暴露于创伤性提醒物中时，对痛的敏感性也降低（麻木），纳洛酮能提高对痛觉的敏感性。而PTSD的高敏性与撤离阿片制剂时的反应相似，PTSD患者为避免内源性撤离症状才出现寻求行为，再次暴露在应激源中与暂时应用外源性阿片制剂一样，因此认为再次暴露在创伤性应激后使内源性阿片释放，导致睡眠障碍、高警觉性和冲动行为等症状。阿片制剂的戒断症状与中枢NE的敏感性增高有关，所以用可乐定治疗有效，阿片受体拮抗剂纳洛酮被报道用于治疗创伤患者的分离和闪回有效。