20世纪80年代中期，Notch信号最初是Moohr等从对果蝇的发育研究中鉴定出来的，因其部分功能缺失可导致果蝇翅缘产生缺口( Notch)而得名。随后的研究发现，Notch广泛表达于从无脊椎动物到脊椎动物等多个物种，各物种在进化上具有高度的保守性。研究表明，相邻细胞可以通过Notch受体与配体的结合传递Notch信号，从而扩大并固化细胞间的分子差异，最终决定细胞命运，影响器官形成和形态发生。Notch信号是相邻细胞之间通讯进而调控细胞发育的重要通路。

Notch基因编码一种膜蛋白受体，由Notch受体、Notch配体( DSL蛋白)及细胞内效应器分子( CSLDNA结合蛋白)三部分组成。哺乳动物有4种Notch受体( Notch1，2，3和4)和5种Notch配体( Delta-like 1，3，4，Jagged1和Jagged2)。Notch信号的产生是通过相邻细胞的Notch配体与受体相互作用。Notch蛋白经过三次剪切，由胞内段( NICD)释放入胞质，并进入细胞核与转录因子CSL结合，形成NICD/CSL转录激活复合体，从而激活HES、HEY、HERP等碱性-螺旋-环-螺旋( basic-helix-loop-helix，bHLH)转录抑制因子家族的靶基因，发挥生物学作用。

　Notch受体是决定细胞命运的核心组分。它是一个大小约300kDa，在整个进化过程中具有高度保守区域的跨膜蛋白，Notch受体包含胞外区( NEC)、跨膜区( TM)和胞内区( NICD/ICN)三部分。细胞外区能与不同的功能蛋白质发生作用，包含29～36个EGF样重复序列和3个富含半胱氨酸Lin Notch重复序列。胞内区域主要包含5个部分:①1个RAM( RBP2J kappa associated molecular)区，可与DNA结合蛋白( C2 promoter binding protein，CBF)结合;②6个锚蛋白重复序列( ankyrin repeats，ANK)，是启动Notch的增强子，可介导Notch与其他蛋白质之间的相互作用;③2个核定位信号( nuclear localization signal，NLS) ;④1个翻译启动区( translational active domain，TAD) ;⑤1个PEST—Proline( P，脯氨酸) ; Glutamate( E，谷氨酸) ; Serine( S，丝氨酸) ; Threonine( T，苏氨酸)的区域，与Notch受体的降解有关。Notch受体在不同哺乳动物组织中广泛表达，提示他们在多种组织细胞类型发育中起有重要的作用。

Notch具有多种配体，称为Delta配体家族。在果蝇中为Delta和Serate;在线虫中为LAG-2和APX-1;在脊椎动物中为Deltal、Delta2、Delta3、Delta4和Jaggedl、Jagged2。Delta的胞外区也含有数量不等的EGF样重复序列合一个保守的富含半胱氨酸位点，以此与Notch相互作用，但其胞内区的结构无明显相似性，它们是一组单向跨膜蛋白。

　CSL是一组DNA结合蛋白，所有CSL蛋白家族成员都能在结构上与Notch受体的胞内去NICD段锚蛋白序列形成复合物，从而解除了转录抑制激活CSL相关的下游目的基因表达。

Notch信号通路包括两条信号转导途径: CBF-1/RBP-Jκ依赖途径，又称经典Notch信号通路和CSL非依赖信号途径。

Notch信号传导在活化过程中经3次裂解:第1个裂解点发生在Notch成熟过程中，在高尔基内furin样转化酶( furin-like convertase)的作用下发生裂解，产生胞外区( Notch extracellular domain，NEC)和跨膜片段( Notch transmembrane fragment，NTM) 2个亚基，NEC与NTM以二硫键连接在一起，形成异二聚体形式的Notch受体，位于细胞膜表面。第2个裂解点发生在Notch与配体结合后，在金属蛋白酶( Metal Loprotease，ML) /肿瘤坏死因子-a转换酶( TNF-a converting enzyme，TACE)作用下裂解为2个片段，N端裂解产物(胞外区)被配体表达细胞吞噬，而C端裂解产物进一步在跨膜区。第3个裂解点经高分子量多蛋白联合体［其中主要包括r-分泌酶( r-secretase)，突变型早老素( presenilin)和各种的辅因子］所裂解，释放Notch蛋白的活化形式NICD( ICN)。

活化的NICD( ICN)进入细胞核，通过RAM区域与CSL DNA结合蛋白( CBF1、Su( H)、LAG1)并募集核转录激活蛋白家族MAML( mastermind-like)，形成三元转录激活复合物( NICD-CSL-MAML)后，Notch靶基因转录编码HES和HEY等在内的碱性螺旋-环-螺旋( bHLH)家族转录因子，这些转录因子促进下游基因表达，从而促进细胞增殖和抑制细胞分化。

　Notch受体的ANK区与细胞内的锌指蛋白Dehex结合，抑制转录因子E47。Notch信号转导有三种调节方式:①胞外水平。一种是通过与Notch的胞外段相互作用，从而影响正常的Notch受体与配体的结合，进而影响信号的传导，如Fringe、Wingless，Scabrous等;另一种是通过在金属蛋白酶的作用下产生受体和配体的活性片段，影响正常Notch受体和配体的结合，如Kuzbanian、Fhrin等。②胞内水平，调节分子仍然主要是通过蛋白水解和相互作用这两种方式来进行调节的。③胞核水平，如果蝇的核内蛋白Mastermind和Groucho，它们可调控由Notch激活引起基因表达。目前已证明Mastermind是通过结合在染色质的特定结构上，上调或下调基因的表达。Groucho是一个非bHLH蛋白，它可以与DNA结合蛋白bHLH、E( sp1) /HES相互作用，协同抑制转录。研究发现Groucho可与染色质上的组氨酸H3结合使转录停止。

Notch途径从结构到功能上，在从果蝇到人类是保守的，且在发育中发挥着重要的作用，可影响几乎所有组织器官的发育，如中枢和外周神经系统的发育，以及牙齿、肺、血管、眼等的发育等。其配体和下游信号转导分子及核内应答过程已成为近年来的研究热点。Notch受体及其下游转录因子的基因被剔除后，小鼠常在胚胎发育早期死亡，这证明Notch对于小鼠胚胎发育是必需的。

心脏是第一个开始发生的器官，血管系统的发生则紧随其后，两者组成一个心血管循环系统。中胚层的形成和进化及心室脊的阶段的发育都受到外胚层和内胚层信号通路严密的调节。在小鼠胚胎8. 5天，Notch l主要表达于原始心管流出道内膜层，它对原始心管内膜细胞亚类的调节具有重要意义。通过对Notch l通路功能缺失突变的研究发现Notch l受体单倍剂量不足导致了主动脉瓣疾病，证明它在心内膜细胞进入心胶质形成心内膜垫和瓣膜过程中的作用。RBP-J突变的小鼠心内膜垫形成阶段的Delta和Jagged配体的表达显著减少，导致了心瓣膜的发育异常。当斑马鱼心脏内注射构成型活化的NICD刺激了心内膜的有丝分裂，导致了心瓣膜的肥大。

中枢及周围神经系统发育过程中，Notch信号促进神经胶质细胞形成。通过Wnt-Cre ⁺RBP suh敲除小鼠，结果发现Notch信号缺失对神经元细胞数量形成影响很小，但对神经胶质细胞数量形成影响明显，包括星形胶质细胞明显减少和少突胶质细胞明显增多。出现这种现象可能是因为缺少Notch信号对神经系统多样性的调控，由于缺少Notch信号维持其数量，更多的神经干细胞在还没有进行足够的对称分裂增殖前就向神经元分化，导致向神经胶质细胞分化的神经干细胞的耗竭。同时Notch通路可以发出阳性信号，促进脊椎动物神经胶质细胞的分化，RBP /J可以直接与神经胶质细胞基因启动子结合启动转录。在脊髓祖细胞中，需要RBP suh来维持神经胶质细胞形成过程中Sox 9表达，证实Notch信号促进神经胶质特异基因的表达。以上研究表明，生理条件下Notch信号对于体内神经胶质细胞形成是非常必要的。

肺发育是间充质和外胚上皮细胞相互作用的结果，也是研究发育生物学的细胞间信号转导及其分子作用机制的较理想模型。哺乳动物肺上皮组织由多种细胞群构成，通过对肺神经内分泌细胞( pulmonary neuro endocrine cell，PNEC)分化的研究，证明Notch信号通路在肺上皮细胞的分化中具有重要作用。Ito等研究发现，PNEC的发育受Notch信号下游转录因子b HLH的活化剂和抑制剂调控，Mash l( mammalian homologs of achaete-scute complex)是PNEC分化的主要活化剂，Hes l通过抑制Mash l拮抗PNEC的分化。小鼠胚胎肺上皮组织发育早期即有Notch配体和受体的表达，Notch1、Notch3分布于Clara细胞和Ⅱ型上皮细胞，上皮组织却未发现Notch4表达。Notch1、Notch3、Notch4在肺发育过程中表达逐渐增强，在成年鼠肺内表最强。Notch信号无疑在肺发育中发挥重要作用，但目前对于Notch信号具体如何发挥调控肺发育有待进一步深入研究。

Notch信号元件和胞内效应因子在胰腺发育中必不可少。Rbp-Jk、Dehal和Hes l的突变体中，胰内分泌腺前体标志物Ngn 3表达上调，加快了早期胚胎胰腺上皮细胞向内分泌腺谱系的转变，从而导致缺乏足够的前体细胞，最终胰腺发育不良。在胰腺前体细胞中持续性表达NICD，使其一直处于未分化状态，阻碍了内外分泌腺的发育。同样，在pdx l启动子控制下表达受体Notch l，使前体细胞不可分化，胰内外分泌腺发育受阻。然而，已分化完全内分泌腺细胞中再启动Notch l表达，但内外分泌腺发育则不受影响。这些研究表明，在正常发育的胰腺中激活Notch信号可阻止这些前体细胞分化，分化完全的内分泌腺会失去对Notch信号的应答。

Notch配体影响到内分泌腺细胞之间选择。在斑马鱼中，敲除Jagged l b配体，导致产生较多的α细胞，而β细胞数量不变。敲除 Delta A基因，则使α细胞向β细胞命运的转变。

Notch信号通路在维持神经干细胞的多潜能性和再生分化中发挥重要作用。其中发挥关键性作用的 bHLH基因有抑制型和促进型两类。前者包括 HES-1、 HES-3和 HES-5，后者包括神经分化发育相关基因 Mash-1、 Math、原神经基因 Ngn。当抑制型 bHLH基因表达时，神经干细胞的分化被抑制，通过上调 HES-1 和 HES-5基因的表达，抑制神经干细胞分化成为神经元和胶质细胞，从而保持神经元和神经胶质细胞合适的数目和比例。当抑制型 bHLH基因缺失时，神经干细胞不能充分地增殖维持未分化状态，过早地分化为神经元。导致神经胶质细胞数目减少，神经干细胞甚至消耗殆尽。促进型 bHLH基因表达上调时，不仅可以促使神经元的生成，而且可以诱导Notch配体的表达。这些配体可以活化邻近细胞的Notch信号通路，上调其 HES-1、 HE S-3和 HES-5的表达，从而维持干细胞的多潜能性质。

Notch信号在心脏发育过程中发挥重要作用，同样参与心脏干细胞和间充质干细胞向心肌分化再生过程中发挥功能，参与心肌的再生修复。研究证明，Notch通过增强心脏祖细胞( cardiac progenitor cells，CPCs)中Nkx 2. 5的表达，促使CPCs定向分化为心肌细胞。同时，Notch信号的激活也促进心脏干细胞( cardiac stem cells，CSCs)分化为心肌细胞，Notch信号阻断后，CSCs分化能力降低，心肌数量剧减，极易并发扩张型心肌病。

Notch信号通路可促进干细胞介导的心肌修复，在心脏干细胞( CSCs)中提高NICD的表达能够促进CSCs分化为心肌细胞，利用DAPT阻断Notch信号，CSCs向心肌再生分化能力减弱，心肌数量剧减，极易并发扩张性心肌病，停止使用DAPT，心肌再生功能恢复。Notch 1/Jagged 1可使心肌祖细胞避免凋亡，随着心肌细胞发育成熟，Notch l信号强度逐渐减弱，心肌增殖能力下降，此时给予Notch1信号刺激，可活化细胞周期蛋白，强烈驱动未成熟心肌细胞的增殖性能。同时，心肌祖细胞内激活的Notch 2，可通过RBP-Jк增强cyclin D1表达，使休眠期心肌细胞重新获得增殖能力。