干细胞维持局部组织的稳态平衡，主要依靠于其数量和功能。干细胞通过自我更新，保存足够的数量;同时通过向特定前体细胞分化，发挥特定的功能。而衰老过程中，干细胞的数量和功能往往均出现异常，导致干细胞维持局部组织稳态的能力下降，最终造成组织器官的结构和功能障碍。在骨骼系统，因为发挥主要功能的成骨细胞和破骨细胞来自于不同的干细胞，并且两者之间存在相互作用，所以其在衰老过程中的变化更为复杂，导致骨衰老的机制也更为复杂。

由于缺乏合适的标记物和测定方法来鉴定MSCs，对于老化是否能引起MSCs数量减少还没有定论。有报道称在大鼠老化过程中会出现MSCs数量的减少，而小鼠未观察到这样的现象。而最近的一个包含更多样本人群的研究证实，MSCs的数量会随着老化过程下降。同样，干细胞的增殖能力也随增龄下降。年轻供体细胞的最长寿命能达到30～40群体倍增数( population doubling)，而年老的供体只有20群体倍增数。当来源于年轻和年老供体的MSCs培养相等的群体倍增数，年轻的MSCs的端粒长度远远长于来源于年老供体的MSCs。老化过程中，MSCs的增殖能力逐渐下降并最终停止增殖。这会使由MSCs分化而来的成骨细胞数量的减少，直接导致骨形成量的减少。一些研究检测了供体年龄对于MSCs分化潜能的影响。Muraglia检测了来自多个年龄段的供体MSCs的成骨、成软骨和成脂方向的分化能力，发现在培养的早期阶段三个方向的分化能力没有随着年龄的不同而有所差异，但是随着培养时间的延长，克隆失去了成骨分化潜能。此外，老化过程中MSCs在分化能力方面从成骨分化向成脂方向分化偏移。另外一些研究表明，在骨组织的发育、成熟、衰老整个老化过程中，MSCs的自我更新、分化潜能(尤其是成骨分化能力)、趋化、迁移及归巢能力均有下降的趋势，导致骨形成量在这个过程中逐渐降低。但这种变化趋势受到何种分子机制的调控尚不明晰(图9-1)。

骨髓间充质干细胞没有特异性的表面标记，直接限制了其体内的标记和检测，从而至今没有准确高效的体内检测MSCs数量的手段。在已有研究中，普遍认为MSCs在衰老过程中数量呈现逐渐下降的趋势。干细胞的数量维持主要依靠其自我更新，研究发现，骨髓间充质干细胞的自我更新能力和增殖能力在衰老过程中均有明显下降。衰老个体来源的MSCs的克隆形成能力较年轻个体下降，形成克隆的数量和大小均减少;同时体外生长变缓，细胞周期更多的停留于G ₀期。这些功能变化进一步支持MSCs在衰老过程中的数量下降。

造血干细胞是研究最早、了解最深入的干细胞之一，其标记和检测手段相对成熟。在衰老过程中，造血干细胞主要发生如下改变:①衰老过程中，造血的主要部位发生改变。②衰老过程中，造血干细胞的数量变化与常识并不一致。多种检测手段均发现HSC随着年龄的增加而逐渐增多，而且这些增多的造血干细胞仍具备移植后重建造血系统的功能。这些实验表明，在正常的衰老过程中，造血干细胞可以通过不断自我更新而不会衰竭。

基于基因敲除小鼠的前期研究揭示了老龄性骨质疏松与骨髓间充质干细胞功能不良的相关性，提示一些关键基因在骨髓间充质干细胞的成骨向分化中起重要作用，其缺失可导致骨质疏松疾病发生。一系列研究在间充质干细胞分化基因缺陷的特定基因型小鼠模型中观察到突变小鼠过早表现骨质疏松表型，病理性骨折频发;进一步深入研究中发现包括骨髓和肌肉等系统的干细胞受损，这表明干细胞损伤对于衰老进程具有不能忽视的作用，同时提示骨质疏松的产生与相关干细胞异常有关。

骨质疏松作为骨衰老的一种主要表现，它的发病启动机制与机体器官衰老存在共性。骨髓间充质干细胞的多种生物学功能在衰老过程中均出现一定的改变。主要包括:

成骨分化能力检测显示衰老来源MSCs体外向成骨细胞分化及分泌骨基质的均明显减少，体内异位成骨能力也下降。而MSCs在衰老过程中的成脂分化能力变化现在仍存在一定争议。有研究报道MSCs在衰老过程中成脂分化能力是异常升高的，与衰老骨髓腔中脂肪含量上升相一致，但也有研究报道衰老MSCs向多个方向的分化均是下降的。上述争议可能与实验选择的种属、年龄以及MSCs分离培养的方法不同有关。成年骨髓内骨髓间充质干细胞还可向脂肪细胞分化，近年的研究还表明骨髓脂肪细胞和成骨细胞之间可以相互转换，适当培养条件下，脂肪细胞可以重新分化为成纤维细胞，然后转型为成骨细胞。而体外培养成熟的人成骨细胞可以转型为脂肪细胞，一些成熟的小鼠成骨细胞也可以转而分化为脂肪细胞。因此，可以推测骨质疏松时骨髓脂肪细胞的增多，成骨细胞减少，可能是骨髓间充质干细胞分化平衡的失调，促进骨髓间充质干细胞向成骨细胞方向转化的调控因素与通道的功能可能在多种因素的作用下逐渐下降，髓腔内的脂肪细胞逐渐增多，导致骨髓成骨能力逐渐下降。髓腔内的脂肪细胞除可由骨髓间充质干细胞分化而来，也可能在某个“触发点”由成骨细胞通过“转分化”转变而来，或由成骨细胞去分化，返回至未分化状态，再分化为脂肪细胞，而这些都直接导致了成骨细胞的减少，从而引起骨质疏松。因此，研究骨质疏松症发生过程中调节骨髓间充质干细胞向成骨细胞方向分化的各个通路的变化情况，未来通过调控骨髓间充质干细胞向成骨细胞方向分化、并抑制其向脂肪细胞分化的策略可能将成为骨质疏松防治的一个重要方向。

MSCs需要向特定的部分迁移而发挥作用，所以迁移能力也是判断MSCs功能的重要指标。体外划痕实验显示，衰老MSCs的迁移能力是逐渐下降的，体内实验也表明，衰老MSCs对于TGFβ等重要趋化因子的响应下降，迁移减少。而MSCs系统注射实验也证明衰老MSCs向特定组织趋化的能力下降。

　最近的研究不断证实MSCs具有强大的免疫调节功能，已在临床中开展了广泛的研究，被用来治疗多种免疫相关疾病，包括移植物抗宿主病( GVHD)、红斑狼疮、多发性侧索硬化、克罗恩结肠炎、硬皮病等。在前期临床研究中已取得较好疗效，部分研究已进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验。但是MSCs具备免疫调节能力的生理意义现在仍不清楚。研究发现，MSCs的免疫调节能力随着衰老进程而不断下降，提示其是MSCs的重要生理功能之一。

造血干细胞的功能主要是分化为不同的血液前体细胞，从而维持血液系统细胞的新陈代谢和稳态平衡。在衰老过程中，造血干细胞的生物学特性发生了明显的变化。主要表现为:活动特性的改变;重建能力的降低和归巢能力的降低。同时，造血干细胞向不同谱系前体细胞的分化能力出现差异。研究显示，衰老造血干细胞更倾向于向髓系前体细胞分化，而向淋巴系前体细胞分化减少，从而引起机体免疫功能的异常。但是，造血干细胞在衰老过程中，向破骨细胞的分化是否存在异常尚无明确的研究结论。