骨髓基质系统由基质细胞谱系构成，包括未分化的间充质干细胞和终末分化的脂肪细胞、成骨细胞、造血支持细胞等多种细胞类型。骨髓脂肪生成、造血生成和骨发生是密切相关的生理病理学事件。骨髓间充质干细胞( bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)在维持骨平衡中起着至关重要的作用，骨形成能力减弱是骨质疏松症的重要发病机制之一。近年来，骨髓间充质干细胞数量的减少和成骨分化能力的下降被逐渐认为是导致老年人骨质疏松的重要因素，因此基于干细胞的骨质疏松治疗开始受到人们的重视。早在1994年，Bruder等就提出了应用骨髓间充质干细胞治疗骨质疏松症的设想。随着人们对骨髓间充质干细胞在年龄增长过程中变化特点的认识，逐步形成了以改善干细胞质量和提高干细胞数量来预防和治疗骨质疏松症的思路。

骨髓间充质干细胞具有成骨和成脂分化潜能，随着年龄的增长，骨髓中黄骨髓含量逐渐增加而红骨髓含量逐渐减少，这一生理过程被认为与骨髓间充质干细胞向脂肪细胞分化增强相关，在干细胞总量不变的状态下，成脂分化的增强必然造成成骨分化的减少，因此调控干细胞的分化方向，抑制成脂分化，促进成骨分化，可能是治疗骨质疏松的有效手段。Li等在早期研究中发现小檗碱( berberine)能抑制破骨细胞的活性，明显提高去势小鼠的骨量。后续研究表明小檗碱还能通过激活成骨关键基因 Runx2，促进骨髓间充质干细胞向成骨分化。另有研究发现抗肿瘤治疗药蛋白酶体抑制剂Bortezomib同样也能通过激活成骨基因 Runx2而改善骨质疏松。Elabd等发现催产素( oxytocin)和卡贝缩宫素( carbetocin)能抑制骨髓间充质干细胞向脂肪分化，同时能促进细胞向成骨分化，在去势小鼠和大鼠模型中这两种激素的水平显著降低，而皮下注射相应激素能明显增加动物骨量并减少骨髓内脂肪量，证实了相关激素治疗的可行性。有研究发现阿司匹林可以抑制T细胞介导的骨髓间充质干细胞凋亡，促进细胞向成骨分化，并能抑制破骨细胞的活性，动物试验显示小剂量阿司匹林可以提高去势小鼠的骨量。有项目组利用 Zmpste24-/-早衰小鼠细胞的细胞衰老为指标对含有五万多个小分子化合物文库进行了高通量筛选，从中筛选到6种有效小分子具有抑制细胞衰老作用。其中个别小分子化合物还可以延缓小鼠的衰老进程并抑制骨质疏松表型，仍需进一步研究这些小分子化合物是否可以促进骨相关干细胞的自我更新及成骨方向的分化。高通量筛选平台结合骨质疏松及早老动物模型，为开发药物治疗骨质疏松症提供了很好的思路，可以用以筛选具有诱导间充质干细胞向成骨分化、抑制成脂分化的小分子化合物或中药成分，是预防和治疗骨质疏松的重要研究方向。

越来越多的研究表明随着年龄的增长，骨髓内间充质干细胞的绝对数量相应减少，补充外源性骨髓间充质干细胞的方法，可能是治疗骨质疏松的另一重要手段之一。通过骨髓腔内注射骨髓间充质干细胞的方法，Wang等证实在去势兔股骨内，移植的细胞参与了新骨形成，增加了注射局部骨的厚度和生物力学强度。而后续的研究发现静脉注射骨髓间充质干细胞同样可以提高全身骨骼的骨量，但移植前需要对细胞做转基因处理(转染 CXCR4基因)，以提高细胞移植后向骨髓内的归巢。对于骨发育缺陷疾病，已有研究尝试移植骨髓来源的间充质干细胞来重建骨髓的成骨微环境，以治疗严重的成骨不全。多项临床试验表明，通过间充质干细胞的移植可以在一定时间内使成骨不全患者的骨骼生长速度加快、骨质含量提高、骨折发生率下降，说明干细胞将可能成为治疗骨发育、衰老相关疾病的新策略。这些研究结果提示间充质干细胞移植有望成为预防和治疗骨质疏松的有效手段，而寻找合适的间充质干细胞来源、提高移植细胞的骨髓内归巢、以及促进其向成骨细胞分化，这些都是进一步需要解决的难题。

组织工程技术的兴起为研究骨再生与骨愈合的过程和机制，治疗骨折后骨缺损及骨不连提供了新的模式和方法。根据组织工程的原理构建的组织工程化骨，包含了干细胞、成骨细胞、生长因子和可降解吸收的生物材料，模拟了自体骨再生的过程，符合骨再生的生物学原理。大量的研究表明利用骨组织工程的技术，以骨髓间充质干细胞作为种子细胞，结合可降解生物材料，可以实现大型哺乳动物体内多部位、多类型骨缺损的修复，并取得了满意的修复效果。利用细胞示踪技术，初步证实了除移植细胞参与新骨形成以外，自体成骨细胞也能被募集到缺损部位，参与骨组织缺损的修复。骨折是骨质疏松患者最常见的并发症，骨折后的骨缺损、骨不连和愈合延迟在骨质疏松患者中发生率高。骨质疏松状态下干细胞的增殖、迁移、成骨分化能力是否存在缺陷，有待进一步明确。因此了解骨质疏松状态下骨再生的过程与机制对提高骨质疏松症患者骨折后的愈合至关重要。而采用组织工程技术，建立骨质疏松大动物的骨折及骨缺损模型，探讨干细胞、细胞因子、以及生物材料对受损骨质的影响和对骨再生的效果，已成为新的研究方向。

无论是干细胞移植还是应用组织工程技术，种子细胞是治疗的关键要素。骨质疏松患者自身的骨髓间充质干细胞存在数量和质量的问题，因此寻找其他种子细胞来源成为组织工程骨再生的关键。脂肪源性干细胞( Adipose-derived Stem Cells，ASC)是存在于脂肪组织中的一类成体干细胞。研究表明，在适当的诱导条件下，ASC也具有向成骨细胞和脂肪细胞分化的潜能。已有研究中以自体成骨诱导分化的ASC作为种子细胞，采用组织工程方法成功修复犬颅骨标准缺损，验证了ASC作为组织工程骨种子细胞来源的可行性。近年来诱导性多能干细胞( induced pluripotent stem cell，iPS)的建立，为干细胞治疗提供了新的种子细胞来源。随着细胞重编程技术的改进，建立符合临床应用标准的多能干细胞将成为可能。然而，如何诱导iPS向特定的细胞分化，如何解决细胞的成瘤性等难题，仍然依赖于我们对干细胞特性的认识和对个体发育、组织形成过程的了解。随着这些关键问题的阐明，不同来源的干细胞，如ASC、iPS等，有望成为预防和治疗骨质疏松的种子细胞来源。

但是目前对于干细胞在以骨质疏松为代表的骨增龄疾病的发生发展中的作用还没有完全清楚的认识，其原因在于骨发育的分子调控机制尚不完全清楚，其次是干细胞在发育期、成熟期及衰老期中骨结构的生长和维持中的作用不明，尤其是关键基因和信号通路对骨相关干细胞自我更新及分化的调控机制尚未完全清楚。这不仅极大地限制了有效预防骨质疏松为代表的骨增龄疾病的发生，同时限制了干细胞技术治疗增龄所带来的骨质疏松及缺损等疾病的应用。要解决上述问题，需要采用更先进的技术手段，结合更大规模的研究，建立关键基因和信号通路的时间-空间调控网络，从而为骨衰老的治疗提供扎实可靠的实验依据。