食管癌（esophageal carcinoma，EC）是人类常见的一种消化道恶性肿瘤。2009年WHO报告指出 ^［1］：全世界每年新诊断的食管癌患者约40万人，位于全球肿瘤发病率的第六位，其中男性食管癌死亡人数位于全球恶性肿瘤死亡顺位的第五位。国外资料表明食管癌近年有上升趋势 ^［2］。食管癌世界调整死亡率以中国最高（23.40／10万），居我国恶性肿瘤死因顺位第四位。食管癌的早期症状通常并不明显，直至目前其早期发现还很困难，临床诊治患者多已处于中晚期，治疗效果有限，预后差，五年生存率不到10%，严重影响着居民的身体健康，成为当地居民重要的公共卫生问题和重点研究的癌症之一 ^［3］。

研究表明，环境因素与食管癌的发生发展密切相关，食品和烟酒中的化学致癌物、营养缺乏、不良的行为和饮食习惯、长期恶劣的情绪因素、致病菌感染（HPV）以及遗传因素都可能是食管癌发病的危险因素 ^［4，5］。

2009年WHO报告 ^［1］指出：食管癌发病率位于全球肿瘤发病率的第六位，男性食管癌死亡人数位于全球恶性肿瘤死亡顺位的第五位。近年来西方国家的食管癌呈现上升趋势，已经引起重视 ^［2，7］。Pakin ^［8］对世界60个国际地区／人群1993－1997年食管癌年龄调整发病率研究报告中指出，大部分国家食管癌世界调整发病率在10／10万以上，男性高于女性。我国处于世界上食管癌相对高发的地带，食管癌世界调整发病率高达23.40／10万，居世界首位。根据全国2004－2005年中国恶性肿瘤死亡抽样回顾调查统计资料 ^［9］，食管癌死亡在恶性肿瘤中占15.04／10万，死因顺位居恶性肿瘤第四位，受累地区遍及全国十余个省市，覆盖人口近两亿。

食管癌的发病率和死亡率一般均为男性高于女性，在Pakin ^［8］的研究中发现，调查研究的60个国家食管癌发病率除科威特外，其他国家均为男性高于女性，男女性比值为1.33～17。在我国部分城市和农村地区1993－1997年食管癌发病和死亡统计中发现 ^［3］，食管癌的发病率和死亡率均为男性高于女性，男性食管癌死亡率为8.8～13.4／10万，世界调整死亡率（世调率）为7.5～11.1／10万，在恶性肿瘤死因中占5.7%～8.9%，居恶性肿瘤第4位；女性为3.2～6.8／10万，世调率为3.0～4.0／10万，在恶性肿瘤死因中占3.3%～5.6%，居恶性肿瘤第5～9位。近年来我国食管癌死亡率呈上升趋势，男女性食管癌死亡在恶性肿瘤中死因顺位中均居第4位，其中男性食管癌死亡率为20.46／10万，女性食管癌死亡率为9.38／10万 ^［9］。

在我国食管癌死亡率基本随年龄增长而升高，10岁以前未发现因食管癌死亡的病例，10岁以后随年龄增长食管癌死亡率逐渐升高，小于45岁各年龄组的食管癌死亡率均不超过9／10万，而45～49岁、50～54岁、55～59岁、60～64岁、65～69岁、70～74岁、75～79岁和80岁以上人群的死亡率分别为17.92／10万、32.08／10万、56.32／10万、95.36／10万、131.04／10万、176.74／10万、173.96／10万和177.69／10万 ^［10］。

虽然食管癌遍及世界各地，但其地理分布在各个国家都表现得极不平衡，在发病学上的地理学差异中是所有癌症中最明显的 ^［11］。在我国食管癌发病率呈现高海拔地区高于低海拔地区、北方高于南方的现象。根据全国调查资料 ^［10］，我国食管癌死亡率农村高于城市，城市地区食管癌死亡率为9.62／10万，中国调整死亡率（中调率）为7.62／10万，世调率为10.47／10万，占恶性肿瘤的8.55%，居第4位；农村地区食管癌死亡率为20.10／10万，中调率为18.0／10万，世调率为24.37／10万；农村食管癌死亡中调率是城市的2.36倍；农村男性和女性食管癌死亡率分别是城市男性和女性的2.16倍和2.84倍。但近年来城市食管癌死亡率却呈上升，农村为下降趋势 ^［9］。

全国各省市区间食管癌死亡率差别较大，其中山西省死亡率最高为42.46／10万，云南省最低为2.01／10万 ^［10］。同一省的不同地区发病率和死亡率也存在着较大的差别，可相差几十倍到几百倍，由高到低形成明显梯度，呈不规则同心圆状分布，其中代表性的有位于华北三省交界的太行山地区有一明显的高发中心，然后向四周递减，呈现明显的地区死亡率梯度 ^［12］。太行山区是世界食管癌发病和死亡率最高的地区，涉及约一亿人口，因食管癌年死亡人数约九万余人，食管癌就诊患者中95%以上为中晚期，总就诊病例五年生存率不足10%，已成为影响当地居民身体健康的主要公共卫生问题。

食管癌发病率和死亡率在不同地区呈现的差别，表明不同的环境和遗传因素对食管癌的发生有着重要的影响。多年来人群流行病学研究和实验室研究对食管癌发生的许多危险因素已进行了大量的探索并逐渐被实践所认可。发达国家多数认为重度吸烟、酗酒等是危险因素，Barrett食管、食管反流性疾病是食管癌的高发因素；发展中国家的研究则提示不良饮食习惯、膳食营养失衡等与食管癌发病高度关联。我国于20世纪70年代开始进行食管癌病因学的研究，并建立起数个食管癌防治研究现场，对食管癌的主要危险因素及发病机制开展了广泛的研究 ^［6，13］。通过对食管癌危险因素的深入了解，已有针对性地指导人们在日常生活中积极预防，并有效地提高食管癌的早诊率，降低食管癌的发生率，延长患者的存活率和提高生存质量。

国内大量流行病学研究资料表明，常吃腌菜是食管癌非常重要的危险因素之一。腌菜的致癌作用可能与腌菜中含有大量霉菌、亚硝胺、苯并芘和其他多种多环芳烃化合物有关 ^［14］。

亚硝胺类化合物是一类很强的化学致癌物，已发现有300多种，广泛分布于人类生活环境中。除生活环境中所含有的N－亚硝基化合物外，人体内也能合成一定量的N－亚硝基化合物，胃可能是人体内合成亚硝胺的主要场所 ^［15］。亚硝胺类中的90%可诱发多种动物不同器官的肿瘤，其中不对称亚硝胺如甲基苄基亚硝胺（NMBzA）、亚硝基吡咯烷（NPYR）、亚硝基哌啶（NPIP）等可特异地诱发动物食管和前胃癌 ^［5］。曾瑶池等的动物实验指出亚硝胺类化合物对食管组织有很强的亲和性并且可诱发大、小鼠食管发生癌前病变 ^{［16，17］}。实验研究也发现N－亚硝基化合物可通过胎盘对子代致癌，动物在胚胎期对其致癌作用的敏感性高于出生后或成年期 ^［18］。在食管癌高发区的粮食、腌菜、饮用水中均可检测到较高含量的硝酸盐和亚硝酸盐，同时在高发区居民的膳食和胃液中，不仅能够检出亚硝胺类物质，且发现其在人群中的水平与食管癌死亡率水平相一致，呈明显的正相关 ^［5］。刘新民等 ^［19］采用病例对照研究方法对饮食因素与食管癌的关系进行了探讨，在调整了年龄、文化程度、吸烟和饮酒等混杂因素影响之后的结果表明，腌菜是促使食管癌发生的危险因素。腌制食品的致癌性可能因为其在腌制的过程中产生的大量胺类能够与亚硝酸盐内源性合成亚硝胺类化合物，从而引起致癌作用。戴乾圜等 ^［20］用DNA碱稀释过滤法证明，N－亚硝基化合物、芳香胺及含氮杂环化合物等致癌剂均借诱发DNA互补碱对之间的交联而启动细胞的癌变。因此，亚硝胺类化合物在食管癌发生发展中起着重要作用。

亚硝基化合物致癌机制可能为其在体内能进一步分解和异构化，生成烷基偶氮羟基化合物。后者具有很强的致癌活性，其致癌作用的特点表现为：①能诱发各种实验动物的肿瘤；②能诱发多种组织器官的肿瘤；③多种途径摄入均可诱发肿瘤；④一次大量给药或长期少量接触均有致癌作用 ^［16］。

一些真菌（互隔交链孢霉、串珠镰刀菌、黑曲素等）和（或）其产生的毒素在食管癌病因中也起着重要作用。研究发现从食管癌高发区粮食中分离出来的互隔交链孢霉、串珠镰刀菌的毒素能够诱发人胚食管鳞状细胞癌和大鼠的食管和前胃癌 ^［5，21］。原因为真菌具有将硝酸盐还原成亚硝酸盐和分解蛋白质的作用，从而可使食物中胺含量增加，加强了亚硝胺的合成。

许多流行病学研究认为食管癌低发区的膳食营养状况明显好于高发区，较多地摄入新鲜蔬菜水果、奶类和蛋类对食管有保护作用 ^{［22，23］}。实验研究表明新鲜蔬菜水果中富含维生素B、维生素C、维生素E和β－胡萝卜素等多种维生素，还富含花生四烯酸、多酚类等致癌物的抑制剂，这些物质在体内能明显阻断N－亚硝基化合物（N－nitroso compound，NOC）的合成，消除体内有毒物质，增强机体免疫力，调节细胞分化，从而增加机体的抗癌能力 ^［24］。由于膳食中蔬菜水果摄入不足引起的叶酸、维生素B ₂、维生素A、维生素C、维生素E等多种维生素的缺乏，可能影响食管癌变过程中的启动和促发两个阶段，而使患食管癌的危险性增加 ^{［25，26］}。贺宇彤等 ^［27］在食管癌高发区进行的一项核黄素碘盐干预评价中认为核黄素的缺乏可能是食管癌的危险因素（OR＝15.51，95%CI：1.54～156.08）。营养干预试验表明，补充多种营养素可以在一定程度上降低食管、贲门、胃等癌症的发病危险性 ^{［28，29］}。

有研究 ^［5，30］表明，动物性蛋白摄入不足，微量元素锌、锰、硒的缺乏，与食管癌的发生发展有一定的关系，在食管癌高发区居民的血清、夜尿和头发中发现微量元素的含量低于低发区。也有研究 ^{［31，32］}提示：血硒水平较高的人群其食管癌的发病和死亡危险性显著低于血硒水平较低的人群。

有关饮茶与食管癌发生的报道并不相同。多数研究资料表明饮茶（特别是绿茶）对肿瘤的发生具有预防作用，茶叶中的茶多酚能减少致癌物与靶细胞DNA加合物的生成，具有抗氧化功能，抗氧化作用被认为是茶叶防癌的重要作用机制之一 ^{［33，34］}。

吸烟现已被广泛认为可诱发癌症，在欧美等食管癌发生率较低的西方国家研究认为吸烟是食管癌的重要危险因素，尤其是与饮酒联合作用时作用更加明显，并存在着剂量－反应关系 ^［35］。在国内外进行的数项病例对照研究和队列研究结果综合分析认为吸烟是食管癌发病的危险因素之一，并认为戒烟可明显减少食管癌的发生，吸烟的数量与食管癌的发病率存在剂量－反应关系（趋势χ ²＝17.91， P＝0.000） ^{［36－38］}。福建针对食管癌危险因素的病例对照研究 ^［39］也认为吸烟是食管癌高发的危险因素（OR＝2.281，95%CI：1.11～4.69）。刘伯齐等 ^［40］在中国103个地区涉及1.5亿人口范围开展的吸烟与食管癌风险的病例对照研究，结果显示烟草的使用与食管癌死亡风险存在显著正相关，每日吸烟支数越多、吸烟年限越长，则食管癌的相对危险度（RR）也越大；无论农村或城市、高发区或低发区，吸烟者的死亡危险度均高于非吸烟者。归因危险百分比在农村地区为13.4%～21.1%，城市地区为27.6%～31.3%。但也有研究认为未发现吸烟与食管癌具有显著性联系 ^{［41，42］}。

吸烟致癌的机制与香烟烟雾和焦油中多达几十种的致癌物有关，这些物质可以直接或间接地作用于人体上皮黏膜或细胞蛋白等引起细胞损伤而导致肿瘤的发生。目前人们也明确认识到吸烟作为食管癌的危险因素是可以控制的，因此大力提倡戒烟控烟宣传运动，禁止公共场所吸烟对预防食管癌发生、保障居民健康有着重要的意义。

国内外学者对饮酒与食管癌关系的研究报道不尽相同。有研究认为食管癌的发生与酒精的摄入量和烈性程度有明显的剂量－效应关系 ^{［43，44］}。赵金扣 ^［45］在低发区食管癌危险因素研究中认为：饮酒为该地区食管癌发病的主要危险因素（OR＝3.206，95%CI：1.87～5.51）；一项在天津的研究 ^［46］表明，饮酒与食管癌的发生有明显的相关（OR＝3.02，95% CI：1.78～5.13），并随饮酒年限和饮酒量的增加患食管癌的危险性也在增加。酒精的致癌机制尚不清楚，一般认为是酒精本身并非致癌物质，但烈性酒的刺激可引起食管黏膜组织脱水和机体细胞增殖，大量酒精长期刺激作用造成食管黏膜受损导致癌变。也可能酒精是一种辅致癌物，增强了其他致癌物（如烟草）的致癌效应，促进了食管癌的发生。但另一些调查研究 ^［47］却没有发现饮酒与食管癌的关系。在对吸烟、饮酒与食管癌关系的7个研究结果进行的meta分析中 ^［48］发现：不同的研究对饮酒与食管癌关系的研究结果也不相同，但综合计算其总效应估计值，认为大量饮酒是食管癌的危险因素；该文同时认为：虽meta分析也可能受到来源于文献中的偏倚、混杂因素的影响，从而对分析结果产生一定的影响，但仍指出该研究结果提供了一个近10年来我国饮酒与食管癌关系的概况，表明在我国大量饮酒是食管癌的危险因素。近年来，随着我国经济的发展，居民生活水平不断提高，而同时饮酒人数及量也在增加，要正确引导酒精的消费并深入研究酒精在食管癌发病中的作用。

国内外流行病学资料均显示 ^{［49－51］}：不良的饮食习惯，如进食快、饮食不规律、喜热食、喜硬食等特殊生活行为因素在食管癌的发生发展中有一定的作用。可能原因是当摄入食物过热、过快，容易烫伤食管黏膜，造成黏膜受损，在这种不良习惯的长期反复作用下，增加消化道负担，引起食管炎症和黏膜上皮不典型增生，而发展为慢性食管炎和（或）食管溃疡，导致发生食管癌变的可能性增大。张钦凤等 ^［52］利用随机模型对研究食管癌危险因素的文献进行meta分析后发现吃热烫食物为食管癌危险因素（合并后OR＝2.41）。

人类乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）与食管癌的关系受到人们的重视。HPV是一种嗜上皮细胞的DNA肿瘤病毒，随着HPV检测技术的不断发展，有研究提示HPV（主要是HPV16和HPV18两个高危型）感染是食管癌的危险因素 ^{［53，54］}。美国西部食管癌低发区的一项分子流行病学研究认为HPV具有放大癌基因H－ras和c－myc的作用，并能使体内抑癌基因p53突变而失去活性，提示HPV感染对食管癌发生的风险 ^［55］。

研究认为不愉快和敌对的情绪与肾上腺皮质激素、皮质醇、儿茶酚胺分泌增多密切相关，这些反应可改变机体的免疫能力，长期的精神压抑和忧郁状态以及家庭内刺激事件（如家庭暴力、重病和亲人的突然去世等）均可导致机体免疫力的降低，从而增加肿瘤发生的机会 ^{［56，57］}。淮安的一项病例对照研究 ^［58］认为：情绪类型与食管癌的发病存在高度相关性（OR＝2.06，95%CI：1.10～3.84），病例组的自我调节差，不易适应环境。可能是情绪的变化引起神经、内分泌及免疫功能的改变，从而引起食管癌的发生。也有研究发现邻里和睦为食管癌发病的保护因素。虽然精神心理因素的作用难于量化，还有待进一步研究，但保持良好的社会人际关系和精神心理状态，正确对待坎坷磨难和不幸的生活遭遇对预防癌症的发生及促进健康有重要的意义。

食管癌发生的家族聚集性在许多研究中均有报道，认为遗传因素在食管癌的发生和发展中有着重要的作用。国内外移民流行病学调查研究的资料表明，高发区居民移居到低发区后，食管癌仍然保持相对高发，新加坡华人大多来自广东和福建两省，出生在新加坡的第二代华裔患食管癌的危险度是在大陆出生的新加坡人的40%，说明大陆出生的人罹患食管癌的危险度更大 ^［59］。国内一项研究 ^［39］发现有食管癌家族史的人群患食管癌的风险是没有此背景人群的4.68倍（P＜0.005，95%CI：1.61～13.57），提示家族史对食管癌发生的重要性。有研究 ^{［27，49］}也发现在高发区存在着食管癌易感人群，有食管癌家族史者发生食管癌的危险性较高（OR＝20.94，95%CI：1.37～321.28）。

总之，环境因素在食管癌的发生发展中起着重要的作用，但不同的报道仍存在一些相互矛盾的结果，还需要进一步的科学研究（如大样本队列研究）加以证实。

综上所述，虽然人类已经对肿瘤的发生进行了大量的、卓有成效的科学研究，但由于肿瘤发生机制的极其复杂性，对它发生原因的探索还是非常有限的。目前认为食管癌的发生是环境、营养、精神、遗传等多方面共同作用的结果，是一个由多种环境因素诱导、多个基因参与的长期发展过程。在不同的研究报道中结论尚不一致，表明不同地区和不同人群对各种危险因素的暴露水平不同，可能起主要作用的因素就有所区别，也可能与研究对象的不同（如不同种族和地区的基因频率存在差异，不同致癌物在不同的肿瘤激发过程中引起不同类型的DNA损伤等），以及研究设计与方法的差异（是否随机抽样、样本量的大小、混杂因素的控制等）等引起研究结论的不一致。

因此，随着人类对肿瘤认知的增加和研究的深入，积极开展以人群为基础的大样本流行病学和分子生物学方法研究去进一步明确食管癌环境危险因素的作用，分析代谢酶和修复酶基因多态性单独或联合与食管癌易感性的关系，探讨基因－环境因素交互作用在食管癌发生中的影响，对阐明食管癌发病机制有着非常重要的意义；同时分子遗传学的研究不断深入也将对筛选食管癌的高危基因，并进一步应用到食管癌的预防、监测和临床治疗都至关重要。

总之，研究阐明食管癌的发病原因，提出该病的病因学预防措施和对策是一项长期的、需多学科协作的科技攻关任务。当今要加强对全社会的健康教育，改变不良的饮食和生活习惯，保持良好的人际关系和精神状态，正确对待生活中的不幸事件，加强对重点人群和有家族史的高危人群的干预和管理，同时积极寻求探明易感基因，依靠基因组计划的推动建立起基因多态性数据库和相关资料，对于食管癌早期预测、早诊和早治将有更积极的意义；只要全社会共同努力，就能最大限度地控制和降低食管癌对人类健康的威胁。