在开发和验证药物毒理学试验新方法之前，应该考虑:①“什么是药物的毒性?”;②“什么是药物的安全性?”;③“药物安全性标准是什么?”。当前普遍应用和可接受的评价方法是利用药物的危险性水平与获得的最大治疗效应水平的比值，根据预测、捕获、描述和确定一个药物对一个生物系统的有害作用的重要毒理学信息，确定一个药物的安全性，同时评价人对于这些数据的可接受性。一般来讲，药物安全性( safety)是指药物在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不产生任何损害作用的“实际可靠性”。

任何潜在有用检验系统的开发均是为了回答毒理学需要试验解决的这些问题:①何种剂量/暴露量在动物体内产生毒性反应?②何种剂量/暴露量在动物体内不会产生毒性反应?③动物模型与人类毒性评价是否有关?④毒性反应体征和持续时间?⑤一次给药或多次给药后的作用是否不同?⑥毒性作用是否可逆?⑦靶器官、靶系统?⑧是否产生毒性代谢产物?⑨是否观察到对毒性反应的适应现象?⑩观察到的毒性是不是这一类化学物质所预期的反应?

首先对研究方法(方法、模型)进行评价，以判断其预测临床安全性的价值大小:鉴于非临床药物毒理试验结果与临床结果相关性方面的不足，应该重视动物模型、评价方法，甚至是试验条件的选择，也就是执行的科学、合理性，以提高非临床安全性试验的价值，尽量减少低相关性和(或)非必要性的试验，以节约宝贵的人力和物力。

可以创建一个新的药物毒理学评价方法，也可以改进已有的方法，通常具体的实施方法是:首先对开发的技术和方法进行验证，它一定具有实际应用价值，能够产生有用的信息，试验花费经济。起草该方法验证的方案，进行广泛评价，在评价期间，为了确定检验指标的特异性和敏感性，应该应用同一来源和同一批号的参照化合物;通常针对方法的适用性、敏感性、特异性、重现性。

验证要求应用已经可靠的试验程序，并得到广泛验证过的标准化参照化合物。在新方法验证时，为了获得可靠的、可广泛接受的数据，应该检测尽可能多的化学上相关或不相关的物质，而且，与其他被认可的实验室进行广泛合作，使新方法被充分验证，进而确定方法的有效性。

美国FDA鼓励在常规的标准化实验方法的基础上，药物开发者对拟用于治疗的新化合物开发特异和敏感的安全性研究新方法(或方案)。美国FDA提出的指导原则不是强制性要求，在认为必要时，可以修改其技术指导原则。

美国FDA提出了药物毒理学新评价方法被接受的标准:①应用适当的动物种属，观察动物的指标一定与人类的观察指标相关;②实验一定容易实施;③实验花费少;④实验时间短;⑤数据一定足以使美国FDA药品评价和研究中心( CDER)和其他管理机构信服;⑥在其他实验室容易复制;⑦数据一定能够预测人类安全性和毒性;⑧试验一定具有广泛的应用共识性;⑨一定具有低的假阳性和假阴性结果;⑩该方法应该由如经济合作与发展组织( OECD)、ICH、美国体外替代方法机构间协调委员会( ICCVAM)、欧洲替代方法验证中心( ECVAM)等推荐。

政府机构、科研机构和行业学会均可以对新开发的药物毒理学试验方法进行方法验证，但是，这些验证结果在被接受之前，对于药物安全性评价方法的验证和批准由高度认可的国际管理机构进行，例如，国际生命科学研究院( International Life Sciences Institute，ILSI)具有一个全球性分支机构为健康和环境科学研究所( Health and Environment Science Institute，HESI)，它是一个世界性公共非盈利科学基金会，宗旨是为与人类健康、毒理学、危险性评价和环境相关的公共、科学团体、政府机构提供一个国际论坛，特别是进行以科学为基础的安全性评价，对新技术和相关方法进行评价和发表相关报告，他们对于方法验证问题的观点、对于该方法是否被管理部门接受具有重要影响。ILSI-HESI定期活动，讨论的主题包括:①开发和应用毒性生物标志物;②将基因组学应用于以机制为基础的危险性评价;③生殖和发育毒理学;④免疫毒理学;⑤非临床安全性问题和其他。

毒理基因组学、毒理蛋白质组学、毒理代谢组学、胚胎干细胞技术、转基因动物技术、组合化学技术、应用体外皮肤替代物、纳米技术均已经在药物开发早期获得应用和这些技术也已经被验证;而光协同致癌试验、正电子成像术( positron emission tomography，PET)和核磁共振成像( magnetic resonance imaging，MRI)技术、药物高通量筛选技术、单克隆抗体技术、药物靶器官的生物标志物研究技术、药物所致动物心律失常的检测技术(如心电图QT段延长检测、心肌细胞钾通道钠通道及钙通道的检测技术)也已经应用于药物的安全性评价过程。药物安全性评价新方法新技术批准的现状见表1-4。

在药物安全性评价中，新兴技术和方法遇到的重要问题和挑战:①毒理基因组学:药物的毒性效应与生物体基因表达谱之间不一定总是相关，虽然毒理基因组学可以提供大量有价值的信息，但是，还不能完全替代动物试验;毒理基因组学方法的各种比较性研究和验证仍在进行中;②毒理蛋白质组学:劳动密集型技术，在早期阶段与毒性相关;③毒理代谢组学:最初花费和资源支出相当昂贵，更多依靠模型识别，而不是个别代谢产物的识别;④PET成像:涉及敏感型和分辨率的问题;⑤MRI:最初支出非常昂贵，在临床前研究中不常应用;⑥药物毒理学生物标志物:研究还处于起始阶段，发现的一些药物靶器官的毒性标识物还存在非特异性，在药物安全性评价中被应用的标识物还很少，有待进一步加强这方面的研究;⑦高通量筛选:资源密集型技术，仅用于非常大、有资金资助的机构，交叉验证困难;⑧光协同致癌试验:昂贵、时间长、应用许多裸鼠;⑨心电图QT段延长检测、心肌细胞钾通道钠通道及钙通道的检测技术:与尖端扭转型室性心动过速( Torsade de Pointes)不直接相关，但是与产生心律失常的钾通道有关;⑩组合化学技术:缺少为作出决定所需要的全新的化学分类的足够信息，特别是需要获得的化学分类的信息受到专利保护，难于建立这些全新化学物信息的数据库，限制了该技术的发展; 体外替代方法:缺乏整体动物的免疫力、缺少整体修复机制，需要应用动物组织和细胞; 纳米技术:纳米颗粒的毒性安全性评价仍处于婴儿期。