药物毒理学
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第二节 药物暴露的特征

一个药物及其代谢降解产物,只有到达机体的适当部位、达到适当浓度、存在足够长的时间,才能产生毒性作用。药物的暴露情况、暴露途径、时期和频率与药物的毒性作用密切相关。
一、暴露部位和暴露途径
药物经不同暴露部位和暴露途径其影响吸收的特征不尽相同,这在药物经胃肠道和肺部给药时表现得尤为明显。

1.经口和直肠途径给药(胃肠道)

该途径的特征:①脂溶性化合物(非离子型)比水溶性化合物(离子型)更容易被吸收;②有些成分如糖、氨基酸、吡啶、钙和钠存在特殊的转运系统;③所有分子量低于10 000Da的化合物均可以被吸收;④消化液可以改变一个化学物的结构;⑤除非胃内容物结合该成分,否则稀释会引起肠更快速吸收而增加毒性;⑥物理学特征对吸收有重要影响,例如药物的溶解程度是吸收的基础;⑦年龄:新生儿具有差的肠屏障;⑧禁食对吸收的影响依赖于化学物相关的特征。

2.吸入给药(肺)

该途径的特征:①气溶胶:鼻咽部吸收的药物颗粒在人类为5μm或较大颗粒,而在常见实验动物为较小的颗粒。支气管吸收的药物颗粒为1~5μm。肺泡吸收的药物颗粒为1μm;②如果是一个固体,黏膜的纤毛转运可以将颗粒从肺中清除到胃肠道内;③肺在解剖学上有利于吸收,肺具有大的表面积( 50~100m 2)、具有高的血流量,肺部接近于血液(气体介质和血液之间为10μm) ;④气体的吸收依赖于该气体在血液中的溶解度。以三氯甲烷为例,三氯甲烷具有高度溶解度,因此全部吸收,呼吸率是限制因素。
概括起来,在常用的不同途径之间的吸收程度存在一个相对吸收率的模式,吸收的次序(吸收率从最快到最慢,一般认为,吸收程度从最好到最差),依次为静脉>吸入>肌内>腹腔>皮下>经口>皮内>其他皮肤途径。吸收(总量和速率)、分布、代谢和反应的种属类似性是选择毒理学特殊途径的理由。
二、暴露时期和暴露频率
毒理学家通常将实验动物对药物的暴露分为四个类型:急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性:①急性毒性试验定义为少于24小时的暴露或给药的毒性研究;尽管急性毒性暴露或给药通常仅为单次给药,但是,对于一些轻度毒性或实际无毒性的药物,可以在24小时内重复给药;而对于急性吸入暴露是在小于24小时的连续暴露,常见4小时连续吸入给药的研究。②重复给药毒性试验分为三个类型即亚急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性。亚急性毒性试验是指给药在1个月或小于1个月的毒性试验;亚慢性毒性试验是指给药在1个月到3个月之间的毒性试验;慢性毒性试验是指给药时间长于3个月的毒性试验;通常将给药时间在1年以上的毒性试验称为慢性毒性试验。
对于许多药物,单次给药的毒性作用不同于重复给药的毒性作用,例如苯急性毒性的表现是中枢神经系统的抑制,而重复暴露导致骨髓毒性和白血病。急性暴露可以快速吸收,产生速发型毒性作用,而且也可以产生可能不类似于慢性暴露的迟发性毒性;相反,药物的慢性暴露或给药也可以产生一些除长期、低水平或慢性毒性作用之外的在每次给药后的即发效应。
在描述特定药物的毒性特征时,不仅需要单次给药和长期给药效应的信息证据,也需要知道中间体的暴露时期,在其他与时间相关的重复暴露暂时特征中的重要因素是暴露频率、排出速率和暴露速率的关系。