药物及其代谢产生导致毒性的另一机制是不适当的修复。许多有毒物质可以改变一些大分子物质，如果它们不能被修复，就可以在更高的生物学层次上造成对组织的损害并影响毒性的进程。

受损的分子可以通过许多不同方法来修复。一些化学改变，如蛋白质硫醇氧化和DNA甲基化很容易被逆转。对于发生化学改变的DNA和过氧化的脂类，常见的修复有水解去除分子受损的单元和插入新合成的单元。有的受损分子甚至被完全分解并重新合成。

硫醇键对许多蛋白质发挥功能是必需的，硫醇的氧化可以被硫氧化还原蛋白和谷氧还蛋白等还原酶所逆转。一旦硫醇被氧化，可以被NADPH还原而重新利用。

修复氧化的血红蛋白(高铁血红蛋白)是通过由细胞色素b5开始的电子传递链实现的。而细胞色素b5可以由依赖NADH的细胞色素b5还原酶还原再生。蛋白变性时分子伴侣如热休克蛋白大量合成，这对折叠变化的蛋白质很重要。受损的蛋白质也可通过蛋白质水解而清除。此外，ATP/泛素依赖的蛋白质水解系统是专门用来控制调节蛋白的水平(如p53、IκB、细胞周期蛋白)，调节蛋白常用于清除受损或突变的细胞内蛋白。

过氧化的脂类修复过程很复杂，包括一系列还原剂、谷胱甘肽过氧化物酶，谷胱甘肽还原酶等。在这个过程中被氧化的还原剂需要NADPH来再生。

某些共价DNA改变可直接被一些酶所逆转，如DNA光裂解酶可以在紫外线作用下断裂嘧啶与嘧啶的结合键。这种具有色基的酶只有在光接触细胞中才起作用。少量的加合物如附着于鸟嘌呤第六位氧原子位置的甲基上，会被O ⁶-烷基鸟嘌呤-DNA-烷基转移酶去除。

碱基切除和核苷酸切除是两种去除DNA受损碱基的机制。没有引起螺旋体严重扭曲的损伤通常由碱基切除修复，其过程是受损碱基首先被相对底物特异性的转葡糖基酶识别，然后这种酶水解N-糖苷键，释放受损碱基，在DNA上创建一个无嘌呤或无嘧啶的( apurinic or apyrimidinic，AP)位点。AP位点被AP核酸内切酶识别，它水解比邻于固定位点的磷酸二酯键，之后，无碱基糖在DNA多聚酶作用下被正确的核苷酸替代，其位点由DNA连接酶封闭。

一种ATP依赖的核酸酶可识别双螺旋的扭曲并在受损处的两旁切除一定数量的完整核苷酸。切除部分的空隙在DNA多聚酶和连接酶催化下，以互补链为模板，由新的核苷酸来填补。

PARP在切除修复中起着重要作用。在碱基受损或单股链被破坏时，PARP就结合到DNA上并被激活，激活的PARP裂解NAD ⁺以利用这个辅助因子的ADP-核糖部分组成聚合ADP-核糖链并将其黏附到核蛋白上。因为ADP-核糖单位带两个负电荷，所以包含有聚合ADP-核糖的蛋白质获得负电荷，而携带有负电荷的蛋白质和DNA之间的电排斥力可导致染色质结构解压缩。有一种假设认为，PARP介导下，紧密包裹的染色质结构开放，允许修复酶接触受损DNA然后修复它。

重组修复发生在DNA复制开始前且大的加合物或嘧啶二聚体未能形成时。复制时，这种损伤阻碍DNA多聚酶沿被损伤的母链模板聚合形成子链。其结果是形成两条同源(姐妹)但不完全相同的DNA双股链:一条在子链上有一个很大的复制后间隙，另一条是在复制叉的相反方向上合成完整的双股链。这条完整的子链通过重组的方式修补受损伤同源链的复制后间隙。分离后，原来有复制后间隙的同源链在其子链上含有来源于完整同源链的部分，而反过来，完整同源链在其母链上携带有来源于受损同源链子链的部分基因。DNA链间交换时切除修复和重组修复同时存在。

成熟的神经元没有复制能力。对于轴突周围神经元的损伤，机体不会自行修复而需依靠吞噬细胞和施万细胞。吞噬细胞通过细胞吞噬过程清除细胞碎片，并产生细胞因子和生长因子，这些因子可刺激施万细胞增殖及向支持生长的模式分化。当再生轴突移行时，施万细胞可在物理和化学方面引导轴突重新分布至靶细胞。

在哺乳动物的中枢神经系统中，轴突再生可被生长抑制糖蛋白、破骨细胞产生的硫酸软骨素蛋白多糖和星形胶质细胞产生的瘢痕所抑制。虽然中枢神经元的损害是不可逆的，但大量的储存神经细胞可以在功能上部分地替代失去的神经元。

对于有再生能力的组织来说，损伤修复是通过受损细胞凋亡或坏死以及组织再生来完成的。

细胞损伤引发凋亡被认为是受损细胞的主动清除，是组织修复过程。理由有:①发生凋亡的细胞因核和细胞质物质浓缩而皱缩，然后分解为膜包裹的碎片(凋亡小体)，这些碎片被吞噬而不引起炎症及坏死。②凋亡可消灭具有突变和DNA损害细胞，从而阻碍肿瘤的发生和发展。

凋亡作为组织修复的方式，只对于那些由可不断更新的细胞(如骨髓、呼吸或胃肠道上皮和皮肤表皮组织)或在一定条件下可分化的细胞(如肝、肾实质细胞)组成的组织有意义，因为在这些组织中凋亡细胞可以很快被替代，而对于由不可再生细胞组成的器官或组织(如神经元、心肌细胞和雌性生殖细胞)而言，凋亡对组织修复的意义大大减弱。

组织是由各种细胞和细胞外基质组成的。钙黏蛋白可使细胞相互黏附，而连接蛋白通过在缝隙连接这些钙黏蛋白从而内在地接合相邻细胞，整合素连接细胞与细胞外基质。因此，受损组织的修复不仅包括细胞和细胞外基质的再生，还应包括新形成成分的再生。

损伤后，受损部位邻近的细胞很快就进入细胞分裂周期，静止期的细胞由G ₀进入G ₁期，并进入到有丝分裂期( M期)。

待分裂细胞的基因表达将发生一系列变化。受损的早期，细胞间的信号转导开始，许多基因的表达增加，这些“早期中间物”基因中有些是可编码转录因子的基因，转录因子通过直接刺激其他基因或通过细胞表面受体及其耦联的传导网络来增强最初的基因激活过程。几小时后，早期延迟基因开始表达，它们的产物可调节细胞分裂周期，编码细胞周期加速蛋白和减速蛋白的基因暂时性过度表达，表明这两者可很精确地调节组织再生。总之，基因表达将重新调整以确保DNA合成和有丝分裂优先于其他特殊的细胞活动。

再生可能是由受损细胞释放的化学介质所引发的，非实质细胞如局部的巨噬细胞和内皮细胞对这些化学介质有反应并产生一系列信号分子，以促进再生过程。有的细胞因子如TNF-α和IL-6可促进静止期细胞进入细胞周期(启动)，而生长因子，特别是肝细胞生长因子( hepatocyte growth factor，HGF)和转化生长因子-α( transforming growth factor-α，TGF-α)，可促使“待分裂”细胞进入有丝分裂。

除了有丝分裂，细胞移行也有助于某些组织的重建。在受损的胃肠黏膜，残留的上皮细胞很快移行到受损部位同时延伸变薄以重建黏膜表面的连续性，这一步甚至在细胞复制前就完成。黏膜修复由生长因子和细胞因子介导，它们在别的组织修复中同样起作用，黏膜修复也可由受损黏膜处过度表达的特定肽类物质介导。

细胞外基质由蛋白质、葡糖胺聚糖、糖蛋白和蛋白多糖构成。静息星状细胞的激活主要由两种生长因子介导:血小板源性生长因子( platelet-derived growth factor，PDGF)和转化生长因子-β( transforming growth factor-β，TGF-β)，它们可能由受损部位聚集和脱颗粒的血小板或稍后活化的星状细胞本身释放。星状细胞的增生由强的促细胞分裂剂PDGF介导，而TGF-β则刺激星状细胞合成细胞外基质的成分，包括胶原、纤维结合素、细胞黏合素和蛋白多糖。

组织修复时除了替代损伤细胞和细胞外基质外，细胞损伤激活的局部巨噬细胞和内皮细胞会导致炎症反应，改变急性期蛋白的产生并导致发热等。

组织损伤时局部的巨噬细胞反应性地分泌细胞因子如TNF-α和IL-1，引起微循环的改变和炎症细胞聚集。这些细胞因子反过来刺激邻近的间质细胞，如内皮细胞和成纤维细胞，释放介质介导局部微血管系统的稀释并引起毛细血管通透性增加。激活的内皮细胞通过释放化学招募因子( chemoattractants)和细胞黏附分子使循环中的白细胞向内皮细胞聚集。接着内皮细胞和白细胞之间由胞间黏附分子( intercellular adhesion molecules，ICAM)如ICAM-1产生更强的黏附作用，使白细胞穿过内皮层进入组织。这个过程需要各级化学招募因子参与，以促进白细胞整合素的表达。化学招募因子来源于各种间质细胞，它包括趋化作用细胞因子(或趋化因子)，脂源性化合物如血小板活化因子( platelet-activating factor，PAF)和白三烯B ₄( leukotriene B ₄，LTB ₄)。结果受损部位附近的所有类型细胞均表达ICAM-1，这样可促进白细胞浸润，浸润的白细胞也合成炎症介质，增强炎症反应。

受损部位招募的巨噬细胞和白细胞可产生大量自由基和活化的酶［膜NAD( P) H氧化酶］。在巨噬细胞和中性粒细胞内活化后，由氧分子产生超氧阴离子自由基，超氧阴离子自由基可进一步转变成羟自由基( HO·)。巨噬细胞产生另一种细胞毒性自由基——一氧化氮自由基(·NO)，它经氧化氮合成酶催化从精氨酸衍生而来。接着，超氧阴离子自由基和·NO这两种由活化巨噬细胞产生的自由基可相互反应，产生过氧化氮阴离子;再与二氧化碳反应，分解为两种自由基，二氧化氮和碳酸盐阴离子自由基。中性粒细胞释放溶酶体酶随过氧化物酶进入被吞入的细胞外物质，细胞吞噬空泡。髓过氧化物酶催化过氧化氢( HOOH)和氯离子形成次氯酸( HOCl)，HOCl再与Fe ²⁺或超氧阴离子自由基提供电子的情况下可以生成HO·。所有这些活性化学物质和释放的溶酶体蛋白酶对于炎症细胞而言都是毁灭性物质。虽然这些物质在微生物入侵的部位发挥了抗微生物的活性，但在毒性损害部位它们也可损害邻近的正常组织，并使组织损害扩散。

由受损组织巨噬细胞和内皮细胞释放的细胞因子( IL-6、IL-1和TNF)作用于细胞表面受体，可增强或减弱编码某些称为正相和负相急性期蛋白的基因转录。正相急性期蛋白有助于减少组织损伤和促进修复。例如，很多正相急性期蛋白可抑制由受损细胞和反应性白细胞释放的溶酶体蛋白酶。负相急性期蛋白包括一些血浆蛋白:如清蛋白、甲状腺转运蛋白和转铁蛋白等，还有几种细胞色素P450和谷胱甘肽转硫酶。后两种酶在外来物中毒和解毒中起重要作用，所以在组织损伤急性期，早期处置可以改变毒性反应的进程。

受损部位活化的巨噬细胞和内皮细胞可引发神经体液反应。IL-1、TNF 和IL-6可通过改变下丘脑体温调节点引起发热。此外，IL-1和IL-6作用于垂体使其释放ACTH，刺激肾上腺分泌氢化可的松，这是一个负反馈过程，因为皮质类固醇激素可抑制细胞因子基因的表达。

修复无法做到绝对精确，所以修复机制经常不能完全防止损伤，修复失败常发生于以下情形:①损伤远远超过机体的修复能力且修复酶或辅因子被耗竭;②有毒物质介导的损伤干扰修复过程;③毒性损伤无法被有效修复，如外源性物质与蛋白质多效价结合时。

修复本身也有可能增加毒性，如PARP修复被破坏的DNA单链时，过多的NAD ⁺被PARP裂解，或过多的NAD( P) H用以修复氧化的蛋白和内源性还原剂。这两者中任一个都可因辅因子减少影响氧化磷酸化过程，导致或加重ATP不足进而扩大细胞损害。此外，修复也可在毒性发展中起作用，这在慢性组织损伤时常见，当修复过程偏离正常，造成不可控制的增生而非组织重构时，这种细胞增生可导致肿瘤的形成，而细胞外基质的过度增生则会导致组织纤维化。

修复失败可发生在分子、细胞和组织水平。一些毒性发生于独立水平的修复失败和不同水平的破坏如组织坏死、纤维化和化学致癌作用。

前面所述的所有或大部分分子损害可被修复机制逆转。如果修复机制无效和分子损害未被完全逆转，细胞损害将发展为组织坏死。

细胞损害发展为组织坏死的进程可被两种修复机制共同阻断:凋亡和细胞增生。受损细胞可启动凋亡，从而防止受损细胞坏死和相继的炎症反应，阻碍毒性损害的进程。另一重要的阻断毒性损害扩散的修复过程是受损部位邻近细胞的增生。这种早期细胞分裂在细胞受损后不久就开始，是迅速和完全修复受损组织及防止坏死的一种手段。

修复的效率也是毒物的剂量-效应关系的重要决定因素。一定剂量的毒物才能造成组织坏死，这样既保证了毒物在靶部位达到了足以引起损伤的浓度，而且还可导致修复机制失败。

纤维化是一种病理状态，它以细胞基质内异常成分过度沉积为特点，是组织错修复的一种特殊表现。如前所述，细胞损伤后大量细胞增生并产生大量的细胞外基质，当受损组织重构完成后它们都会停止产生，如果细胞外基质的增加没有停止，就会导致纤维化发生。

TGF-β是纤维化形成的主要介质，TGF-β表达增加是急性损伤后介导细胞外基质再生的常见反应。正常情况下，TGF-β在修复完成后即停止产生，但持续损伤或TGF-β调节缺陷不能终止TGF-β的过度产生，最终将导致纤维化。

TGF-β持续产生的机制有:①特定靶细胞受到刺激后持续合成;②降解受到抑制; ③TGF-β可在靶细胞引导其自身基因转录，因此这些细胞产生的TGF-β可通过自分泌的方式增加细胞外基质的产生，这一正反馈可促进纤维化的形成。

纤维化不仅包括细胞外基质的过度积累，也包括其组成成分的改变，如胶原和层粘连蛋白也在纤维化过程中不成比例地增加。

化学致癌性涉及多种修复机制功能不全，包括:①DNA修复失败;②凋亡的失败;③终止细胞增生的失败。

化学和物理刺激可通过基因毒性和非基因毒性机制引起细胞向肿瘤细胞转变。与DNA反应的化学物质可导致其损伤，如形成加合物，氧化改变或链破坏。如果这些损伤没有被修复和受损细胞未被清除，亲代DNA链中的损伤可能通过复制引起子代DNA链的遗传变化或突变。对机体而言，最不幸的事件是被改变的基因表达出突变的蛋白质，而突变的蛋白质又参与细胞增殖。当这样的细胞发生有丝分裂后，它们的后代也具有同样的增生能力，而且由于细胞分裂增加，提高了突变的几率，这些细胞甚至发生额外的突变，这又可加快它们的生长速度。最终由快速增殖的细胞生成肿瘤。

原癌基因是高度保守基因，它编码的蛋白质在细胞周期中刺激细胞分裂。原癌基因的产物包括:①生长因子;②生长因子受体;③细胞间信号转导物质如G蛋白、蛋白激酶、细胞周期蛋白和细胞周期依赖性蛋白激酶;④核转录因子。调节生长时原癌基因编码的蛋白质的量和活性常一过性增加，如在胚胎形成时期、组织再生和生长因子或激素刺激细胞生长时。相反这些蛋白质的持续激活和(或)过度表达则促进肿瘤形成。基因毒性致癌物诱导肿瘤细胞转化的机制之一是原癌基因突变活跃。改变的基因(称为癌基因)编码一种具有永久活性的蛋白质，它可促使细胞进入分裂周期。

癌基因蛋白突变活动的一个例子是Ras蛋白。Ras蛋白位于细胞膜内表面，是生长因子诱发的反应中关键的介质。Ras作为一种“分子开关”，与GTP结合时具有活性，与GDP结合时无活性，Ras基因的一些突变可显著降低GTP酶的活性，这反过来可将Ras锁定在不变的活性GTP结合形式。持续的而非信号依赖的Ras激活最终将导致失控的增生和转化。

抑癌基因编码抑制细胞分裂进程的蛋白质，包括细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂，活化编码细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂的基因转录的转录因子和对DNA合成和细胞分裂中转录因子起阻断作用的蛋白质。

p53抑癌基因编码一种53 000Da的具有多种功能的蛋白质，作为一种转录因子，p53蛋白活化某些可阻碍细胞分裂或促进细胞凋亡的蛋白质基因转录，同时抑制编码抗凋亡蛋白质的基因转录。DNA损伤和癌基因非法表达可稳定p53蛋白，使其累积并诱导细胞周期暂停(允许DNA修复)甚或促进受损细胞的凋亡。

基因损害累积的表现形式有:①突变的原癌基因(编码活跃的蛋白质) ;②突变的抑癌基因(编码不活跃的蛋白质)，它们是将具有可控增殖活性的正常细胞转化为具有失控增殖活性的恶性细胞的主要推手。

瘤前细胞或有突变的细胞比正常细胞有更高的凋亡活性，因此凋亡阻碍了原始细胞和肿瘤细胞的克隆扩增。细胞凋亡有助于抑制肿瘤，而抑制凋亡则促进细胞向瘤前细胞突变和克隆扩增。

从以下几个方面促进致癌性:

( 1)提高有丝分裂活性增加了突变可能性。当细胞分裂活跃时，G ₁期明显缩短，使受损DNA在复制前修复时间减少。

( 2)过度产生的原癌基因蛋白可能与癌基因蛋白协同促进细胞向瘤细胞转化，使甲基化时间缩短。甲基化可通过抑制转录因子与启动子的相互作用减少基因转录，不表达的基因是被完全甲基化的。

( 3)细胞间可通过缝隙连接和钙黏蛋白介导的胞间黏附进行交流，增生时该细胞间交流暂时中断，为肿瘤细胞入侵提供了机会。

许多化学物质并不改变DNA或诱导突变，但在慢性暴露后仍然可致癌。如特定非遗传毒性的或后天性致癌物这一类化学物质主要通过促进基因毒性物质或自发性DNA损害的致癌作用达到其致癌性。自发性DNA损害在正常人的发生率为10 ⁸～10 ¹⁰个碱基对分之一，非基因毒性致癌物通过有丝分裂和抑制凋亡增加自发性突变的频率，使发生DNA损害和突变的细胞数目显著增加。

细胞损害刺激组织中巨噬细胞和内皮细胞释放致有丝分裂的生长因子，如HGF和TGF-α，慢性损伤的细胞持续受内源性促有丝分裂剂作用。虽然这些生长因子在急性损伤后有助于组织修复，但它们的持续存在具有潜在危害，因为它们最终会将受损细胞转化为肿瘤细胞。