经典动力学的基本理论是速率论和房室模型。房室模型理论从速度论的角度出发，建立一个数学模型来模拟机体，它将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室( compartment)，通常这些隔室并没有直观的生理或解剖学上的真实意义。把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型，由于分布速率的快慢，可分为一室开放模型、二室开放模型或多室模型。通常将药物体内转运的速率过程分为一级、零级和非线性三种类型。

当药物吸收进入血液循环后，立即均匀分布在全身体液和各组织器官中，迅速达到动态平衡，称为一室开放模型( open one compartment model)。在静脉注射之后，以药物血浆浓度的对数值对时间作图，如能符合一条直线，则该药物在机体是符合一房室模型。以原形药物经尿采样中点时间的排泄速率的对数值对时间作图，也应得到一条直线。以一室模型处置的药物从机体的消除通常符合一级动力学。

很多药物动力学过程，如吸收、消除或生物转化速率可以用一级动力学来描述。一级动力学过程的速率与药物的浓度呈比例。一级动力学符合下式:

式中， C为在时间 t药物的浓度， k是速率常数。一级消除动力学(一室模型)的特征如下:①药物在任何时间的消除速率与毒物该时间在体内的量成正比;②血浆浓度的对数值对时间作图得一直线;③毒物的半衰期( t _1/2)恒定，不因剂量高低而变化;④血浆和其他组织的药物浓度以单位时间按恒定分值(消除速率常数， K _e)减少，即恒比衰减。

二房室模型则是将机体分为两个房室，即中央室( central compartment)和外周室( peripheral compartment)。当药物在体内组织器官中分布速率不同，药物先进入中央室，包括全血和血液充盈的器官如肾脏、脑、心脏、肝脏等。然后较缓慢地进入周边室，如血管供应较少、血流缓慢的组织器官如脂肪、肌肉、皮肤等。中央室和周边室之间的转运是可逆的， K ₁₂是药物从中央室转至周边室的一级动力学速率常数; K ₂₁是药物从周边室转至中央室的一级动力学速率常数;达到动态平衡时，两室间的转运速率相等， K ₁₂= K ₂₁。大多数药物在体内的转运与分布符合二室开放模型。

符合二室模型的药物在快速静脉注射后，时间-浓度曲线可分解成分布相和消除相。①分布相(α相) :静脉注射后血药物浓度迅速下降，表示药物立即随血流进入中央室，然后再分布至周边室。同时也有部分药物经代谢、排泄而消除，该时相主要与分布有关，故称为分布相。②消除相(β相) :分布逐渐达到动态平衡后，血中药物浓度的下降主要是由于药物从中央室消除。周边室的药物浓度则按动态平衡规律，随同血药物浓度按比例地降低，因而该段近于直线，称为消除相。

如果一个动力学过程有可饱和性，如载体中介的转运或酶中介的代谢，此过程可能服从非线性的Michaelis-Menten动力学。对非线性一室开放模型，即有

式中， V _m为最大速率， K _m为此过程的Michaelis常数。当药物浓度降低时(如通常的实际接触剂量) C≤ K _m，可应用一级动力学。相反，当 C非常大(如在最大耐受剂量实验中)时 C≥ K _m，此系统可近似为零级动力学。

下列各点提示存在非线性动力学:①体内药物浓度不呈指数关系;②药物的半衰期( t _1/2)随剂量增加而增加;③血浆药物浓度-时间曲线下面积( AUC)与剂量不成正比关系;④排泄物在性质和数量上随剂量改变而改变;⑤由相同的酶进行生物转化或主动转运的其他化学物可显示对排泄的竞争性抑制;⑥随剂量增加至明显饱和作用之后，剂量-反应关系曲线显示反应不成比例地改变。

零级消除动力学的特征为:①血浆浓度对时间作图为一直线;②药物在任何时间的消除速率是一常数，为恒量衰减，半衰期与体内药物量无关;③毒物的半衰期( t _1/2)随初始的浓度或剂量增加而增加。

非线性动力学过程在毒理学中具有重要的意义，具有非线性动力学特征的药物，在重复给药时血中药物浓度的增加与剂量增加不成比例关系。剂量增加会使稳态血药浓度的增加超过按比例的增加量，毒性效应增强。

动力学参数是反映药物在体内动态变化规律性的一些常数，如吸收、转运和消除速率常数，表观分布容积，消除半衰期等，通过这些参数来反映药物在体内经时过程的动力学特点及动态变化规律性。药物动力学参数是临床制订合理化给药方案的主要依据之一，根据参数的特性，设计和制订安全有效的给药方案，包括给药剂量、给药间隔和最佳的给药途径等;针对不同的生理病理状态，制订个体化给药方案，提高用药的安全有效性。此外，这些参数还有助于阐明药物作用的规律性，了解药物在体内的作用和毒性产生的物质基础。有些参数还是评价药物制剂质量的重要指标，在药剂学和新药的开发研究中常常被用于制剂的体内质量评价。下面简单介绍几种基本的和常用的动力学参数的生理学和临床意义。

药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度最大值称为峰浓度，达到峰浓度所需的时间为达峰时间，如图4-1所示。

两者是反映药物在体内吸收速率的重要指标。与吸收速率常数相比它们能更直观和准确地反映出药物的吸收速率，因此更具有实际意义。药物的吸收速度快，则其峰浓度高，达峰时间短，反之亦然，如图4-2所示，图中A、B、C三个制剂的吸收程度相似，但吸收速度不同，其中吸收速度A＞B＞C。吸收速度是影响药物疗效或毒性的一个重要的因素。

表观分布容积是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数，其本身不代表真实的容积，因此无直接的生理学意义，主要反映药物在体内分布广窄的程度，其单位为L或L/kg。对于单室模型的药物而言分布容积与体内药量 X和血药浓度 C之间存在下列关系:

药物的分布容积的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。如药物的血浆蛋白结合率高，则其组织分布较少，血药浓度高。我们可以根据体液的分布情况(见表4-4)，由药物的分布容积可以粗略地推测其在体内的大致分布情况。如一个药物的 V _d为3～5升，那么这个药物可能主要分布于血液并与血浆蛋白质大量结合，如双香豆素、苯妥英钠和保泰松等;如一个药物的 V _d为10～20升左右，则说明这个药物主要分布于血浆和细胞外液，这类药物往往不易通过细胞膜，因此无法进入细胞内液，如溴化物和碘化物等;如一个药物的分布容积为40升，则这个药物可以分布于血浆和细胞内、外液，表明其在体内的分布较广，如安替比林;有些药物的 V _d非常大，可以达到100升以上，这一体积已远远地超过了体液的总容积，这类药物在体内往往有特异性的组织分布，如硫喷妥钠具有较高的脂溶性，可以大量地分布于脂肪组织，而 ¹³¹I可以大量地浓集于甲状腺，因而其分布容积也很大。由此可以通过分布容积来了解药物在体内的分布情况。

k是药物从体内消除的一个速率常数，而消除半衰期( t _1/2)是指血药浓度下降一半所需的时间，两者都是反映药物从体内消除速度的常数，且存在倒数的关系，由于后者比前者更为直观，故临床上多用 t _1/2来反映药物消除的快慢，它是临床制订给药方案的主要依据之一。按一级消除的药物的半衰期和消除速率常数之间的关系可用于下式表示:

AUC表示血药浓度-时间曲线下面积，它是评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度。 AUC可用梯形面积法按下式进行估算:

生物利用度是指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标。生物利用度可以分为绝对生物利用度和相对生物利用度，前者主要用于比较两种给药途径的吸收差异，而后者主要用于比较两种制剂的吸收差异，可分别用下式表示:

绝对生物利用度: F= F=

相对生物利用度: F=

式中 AUC _iv和 AUC _ext分别为静脉注射给药和血管外给药后的血药浓度曲线下面积， AUC _t 和 AUC _r分别为服用受试制剂和参比制剂的血药曲线下面积， D _iv和 D _ext分布为静脉给药和血管外给药的剂量， D _t和 D _r分别为受试制剂和参比试剂的剂量。

清除率是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数，其单位为L/h或L/( h·kg)，表示从血中清除药物的速率或效率，它是反映药物从体内消除的另一个重要的参数。清除率 Cl与消除速率常数 k和分布容积之间的关系可用下式表示:

经典药物动力学模型的研究已有多年历史，目前仍被广泛应用，但是它也存在许多缺点。组成模型的基本单位“房室”，仅仅是一个数学上的抽象概念，缺乏实际的解剖学、生理学意义。近年对生理毒代动力学模型( physiological toxicokinetics)研究有了很大的发展。

生理模型常常看起来像若干个彼此相连的经典一室模型。模型的实际结构或各房室如何连接在一起取决于研究的化学物质和生物体两个方面。例如，一个描述化学物质在鱼体内配置的生理模型需要说明鱼鳃中的情况，而描述同一化学物质在哺乳动物体内配置的模型则要求说明肺中的情况。模型结构也可能随被研究的化学物质而发生改变。例如，一种非挥发性、水溶性、可从静脉给药的化学物质(图4-3)，其模型结构就与另一种具挥发性，通常经由呼吸道吸入的有机物的模型结构不同(图4-4)。给药途径不同并非两种模型的唯一差别。如第一种模型的化学物质因经胆汁排泄、粪便消除，故认为肠肝循环在其配置过程中很重要，因此具有一个肠道室。第二种模型具有一个脂肪室，因脂肪室是有机物质的重要贮存组织。然而，模型并非都是截然不同的。上述两个模型都具有肝脏室，因为肝脏内的代谢对于这两种化学物质的配置都起到了重要作用。认识到没有普遍适用的生理模型非常重要。模型是对真实情况的简化，在描述化学物质配置情况时，理想的模型应包括认为重要的所有组织器官。

生理毒代动力学模型基于以下的思路，决定药物体内过程主要因素有两个:①药物的理化性质;②机体的生理、生化状态。将药物体内过程同一些生理、生化参数之间建立数学联系，将有助于阐明药物体内过程。

该化学物质经肝脏代谢( K _m)消除，由胆汁( K _b)排泄，肾脏排泄( K _r)进入尿液，及粪便排泄( K _f)所消除。它还经历肠肝循环( K _ec)。灌注限制室为白色，扩散限制室标为黑色。

该模型适用于低分子量( MW＜100)，溶于有机溶剂和具有高蒸气压(挥发)的化学物质。该物质经血液在体内的转运用黑色箭头表示。它的消除包括代谢(虚线箭头)和呼出(黑色箭头)。所有的室均为灌注限制室。

生理模型的基本单位是彼此连接的室，常被形容为盒子(图4-5)。室是体内的一个具有相同外来化学物浓度的专一部位。室可能是某器官的一个特殊的功能单位或解剖位置、围绕组织的一根血管，如肝脏或肾脏这样彼此分离的完整器官，或脂肪和皮肤这样广泛分布的组织。室由三个单独的、但连接良好的亚室构成，他们对应着器官或组织的特定生理部位。这些亚室是:①血液灌注入室所流经的血管腔;②构成细胞基质的间质间隙;③由组织细胞构成的细胞内环境。

毛细血管和分隔血管、间质及细胞内亚室的细胞膜用黑色表示。血管和间质、亚室常被合并为一个细胞外室。 Q ₁为血流; C _in为进入室的化学物质浓度; C _out为离开室的化学物质浓度。

外来化合物按质量/单位时间(如mg/h)以一定速率进入血管亚室。进入速率为到达组织的血流速率( Q _t，L/h)与进入组织的血液中外来化合物浓度( C _in，mg/L)的乘积。在室内，外来化合物以一定的净速率( F _lux1)从血管内进入间质间隙，再以不同的净速率( F _lux2)从间质间隙进入细胞内液。某些外来化合物能与细胞成分结合，故可以游离和结合两种状态存在于室内。外来化合物以一定的静脉血浓度( C _out)离开血管腔。 C _out与血管腔中外来化合物的浓度相等。

生理模型也是由房室组成，但这些房室一一对应于解剖组织学实体，房室之间经体液循环联系。

药物在某一组织累积速率=(进入该组织血流速率×血药浓度) +(其他组织扩散入该组织速率)－(流出该组织血流速率×血药浓度)－(药物在组织中生物转化速率)－(药物在组织中排泄速率)－(药物由该组织扩散入其他组织速率)。

每一房室可以按上式列出一个微分方程描述药物在室内动态变化，设计多少个房室，就可写多少个方程，这一套方程组即是生理药代动力学模型的表达方式。生理药代动力学就是求解由各个房室的微分方程组成的微分方程组。

生理药代动力学模型主要用于预测在靶组织中药物原形或其活性代谢物的剂量。利用药物靶组织的剂量可为安全性评价的剂量-效应关系研究提供可靠的基础，可能预测和估算不同暴露方案、途径、剂量和物种的靶组织剂量，有助于降低传统外推方法的不确定性，包括从一种接触条件向另一种接触条件(接触程度、时间、途径和方式)，从一个种属向另一个种属(实验动物向人)，以及从一个群体向另一个群体(一般群体向敏感群体)所作外推时的误差。