第三节心血管药物的毒性分类及作用机制_药物毒理学-QQ阅读男生历史网

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第三节　心血管药物的毒性分类及作用机制

一、心脏毒性及作用机制

(一)药物诱发的心脏毒性类型

由药物诱发的心脏毒性类型可概括为收缩性毒性、心脏缺血性毒性及瓣膜毒性等。具体见表5-3。

表5-3　心脏毒性类型及毒理学终点

1.收缩性毒性

收缩性毒性是指药物干扰了心肌纤维正常的收缩能力(收缩性效应)。在重复给药毒性研究中，对于心脏收缩性的评价主要是使用显微技术对解剖动物的心脏进行形态学研究，或者使用体外、半体内方法如分离Langendorff心脏、冠脉灌注、乳头肌、分离的动脉等，或者也可使用体内方法如在描记动物的心电图上测定Q-T间期、左心室压及衍生参数等进行研究。

2.心脏缺血性毒性

药物诱发的心脏缺血性毒性通常影响血管来减少对心脏的血液供应。对于药物诱发的心肌缺血毒性一般在重复给药毒性研究中进行评价。目前毒理学检测指标包括显微检查形态学改变、ECG测定、心血管系统中相关酶的释放检测等。

3.瓣膜毒性

一些药物能够干扰心脏瓣膜功能，从而影响心脏内血流方向。瓣膜疾病往往在类癌综合征中由于5-羟色胺( 5-HT)水平的增加而诱发。另外，也会出现在那些给予类5-HT的药物如麦角胺、美西麦角的患者中。近年来研究显示5-HT _2B受体能够诱发心脏瓣膜疾病。

(二)诱发的心脏毒性作用机制

作用于心脏的药物可对心脏功能产生多种毒性作用，汇总其毒性作用机制主要分为以下几种，表5-4中列出了心脏毒物的一般作用机制。

表5-4　心脏毒性的一般作用机制

1.干扰离子稳态

研究显示，心肌动作电位和兴奋-收缩耦联效应都依赖于离子通道活性及离子稳态的密切调控。因此，任何能够破坏离子转运或稳态的毒物都可能诱导包括心律失常在内的心脏毒性反应。

( 1) Na⁺，K⁺-ATP酶活性:

Na ⁺，K ⁺-ATP酶(即钠钾泵)是一种跨膜蛋白，通过排出3个Na ⁺、接收2个K ⁺以维持体内正常的电化学梯度，这对于维持细胞膜稳定极为必要。钠钾泵主要降低胞内Na ⁺与胞外K ⁺交换，钠泵抑制剂通过抑制心脏钠泵活性，增加静息胞内Na ⁺浓度，进而增加胞内Ca ²⁺浓度，并最终过载，降低传导速率。钠钾泵功能障碍，在心脏疾病中常出现的疾病是高血压和糖尿病。

( 2) Na⁺通道:

Na ⁺通道属于电压门控型通道，主要负责通过心室的内向传导。理论上Na ⁺通道阻滞剂可以减慢传导速率。在ECG中，Na ⁺通道阻滞可使QRS复合波形变宽，导致与传导紊乱相关的心律失常。因此，Na ⁺通道阻滞可导致传导速率降低，QRS间期延长，自动节律性减低以及心房除极率降低和室性心动过速。

( 3) K⁺通道:

从结构和功能上看，心脏K ⁺通道是最复杂的。其功能范围涉及从维持静息膜电位( I _K1)到复极化( I _Kr，快速延迟整流钾通道电流; I _Ks，缓慢延迟整流钾通道电流; I _Kur，超速延迟整流钾通道电流)整个动作电位多个阶段。其中，延迟整流钾通道主要负责心脏动作电位复极化。I _Kr由 hERG基因编码，该通道是作用于心脏及非作用于心脏药物最主要的靶点之一。 hERG电流阻滞将延迟心室复极化，从而增加心室动作电位周期及导致ECG中Q-T间期延长。总之，K ⁺通道阻滞可导致动作电位间期不均衡延长，复极化降低。

( 4) Ca²⁺通道:

人心脏中最主要的Ca ²⁺通道为L型电压门控型Ca ²⁺通道，L型电流部分负责心室动作电位的平台期，另外还涉及心脏组织的兴奋/收缩。心脏Ca ²⁺通道阻滞导致房室阻滞、负性肌力效应和心动过速。

2.改变冠脉血流 ( 1)冠脉血管收缩:

外界药物诱导的冠脉血管收缩导致心脏局部缺血。

( 2)局部缺血-再灌注损伤( I/R) :

心肌缺血导致细胞内酸中毒和ATP耗竭，再灌注则往往导致细胞死亡。主要的可能机制包括:大量活性氧自由基的产生; Ca ²⁺过载，无法与线粒体氧化磷酸化耦联;肌纤维膜生理性损伤;细胞生理性pH改变。

( 3)心肌缺血预适应( myocardial ischemic preconditioning，IP) :

近年来，试验发现短暂的心肌缺血后再灌注能显著减轻长时间的心肌缺血再灌注损伤，即心肌缺血预适应。这种现象已在不同动物(犬、大鼠、家兔等)和临床研究中得到证实。心肌缺血预适应的保护作用表现在缩小心肌梗死范围，抗缺血再灌注心律失常，改善心肌代谢及其收缩和舒张功能，减轻心肌顿抑及减轻超微结构的破坏等。现知其机制与心肌释放化学保护物质有关。短暂心肌缺血再灌注可增加心脏内源性物质，如:腺苷、去甲肾上腺素、缓激肽、降钙素基因相关肽等的生成或释放。这些物质分别与相应的G蛋白耦联受体结合，通过细胞内信号传导，产生心脏保护作用。

3.氧化应激反应

在正常生理及病理情况下心肌细胞均能产生活性氧。在细胞内，氧化和抗氧化处于动态平衡，而活性氧对组织损伤的程度依赖于产生的活性氧与抗氧化剂对组织保护之间的平衡。大量研究显示心肌局部缺血及再灌注时都能导致活性氧的产生。在亚细胞结构及生化水平上活性氧也能影响钠泵、细胞色素氧化酶、线粒体钙摄取等酶类，导致线粒体功能障碍。

4.线粒体功能障碍

在机体内稳态下，Ca ²⁺作为第二信使调控着许多细胞功能。心脏毒物可诱导Ca ²⁺离子稳态改变，进而影响脂质过氧化和线粒体的正常氧化磷酸化，并使ATP耗竭，最终导致线粒体损伤。

5.凋亡和坏死

细胞凋亡也称程序性死亡，病理学首先发现细胞凋亡的形态学不同于细胞坏死。随后发现它在器官发育时与某些病理过程有重要作用。有粥样斑块的冠脉发生细胞凋亡，可引起血管穿破，导致心肌梗死。细胞凋亡也参与心力衰竭、动脉硬化、高血压、心律失常、脑缺血及心肌再灌注损伤等。心脏毒物对心肌最为严重的损伤是由凋亡和坏死导致的心肌细胞死亡。

二、血管毒性及作用机制

流行病学及试验研究证实心血管毒物的暴露与心血管疾病的发病率和死亡率密切相关。对血管产生毒性的药物通过呼吸、皮下、胃肠道及静脉等各种途径进入机体，首先与血管细胞接触后再到达各自的靶部位发挥血管毒性。因此，这种特性导致血管系统更易于受到血管毒物的损伤。

血管毒性的一般作用机制包括:

1.心肌细胞膜结构和功能的改变选择性地介导血管反应性的变化;

2.血管毒物的暴露可能引发氧化应激，导致基因调控机制紊乱，抗氧化保护机制破坏以及离子稳态的丧失，从而诱发血管毒性;

3.前体毒物的血管特异性生物活化，产生反应性介质和(或)活性氧自由基对血管造成损伤;

4.血管细胞中活性毒素的选择性蓄积。

实际上，在血管毒物所引发的毒性反应中，常常同时存在着多种机制共同发挥调控作用，而血管细胞的生长与分化调节则往往是血管毒性损伤判断的共同指标。