第2部分　糖尿病发病机制

糖尿病是以生命活动的基础——代谢状态出现紊乱，以代谢调节的重要激素——胰岛素的产生与作用障碍而表现的慢性代谢疾病。糖尿病主要分为四大类型，即1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊类型糖尿病。其中1型、2型糖尿病涵盖了绝大多数的糖尿病患者。无论从其发病过程、发病特点、疾病累及的器官功能范围和预后都表明了这一疾病发生机制的复杂性和多元性。在探讨慢性疾病发病机制中有着代表性的意义。随着近年来对机体对生命活动研究认识的深入，特别是对基因表达调控机制认识的深入，慢性病发病机制的研究正在揭开一个新的篇章，必将为疾病控制提供新的思路与途径。本章将从遗传与环境因素两大方面分别对1型和2型糖尿病发病机制予以阐述。重点将放在对2型糖尿病发病机制的讨论上，因为该类患者约占糖尿病患者的90%以上。

2型糖尿病的特点表现为起病隐匿缓慢；常有阳性家族史并在某些种族中呈现高患病率倾向；发病与增龄、肥胖和某些不良生活方式有密切的关系，多见于中老年人和肥胖者；在经济发展迅速、生活方式改变较大的国家与地区其患病率呈快速上升的趋势。这类糖尿病患者初发病时一般血浆胰岛素绝对水平并不低，但胰岛素刺激释放试验显示胰岛素释放高峰减低并后移。表明胰岛β细胞功能障碍与胰岛素活性损伤常同时表现于同一患者身上。2型糖尿病的发病特点为其发病机制的研究提供了线索。

现代医学的观点认为大多数疾病的发生和患者的遗传背景有关。美国Pirna Indian流行病学调查第一次明确了2型糖尿病发病与遗传背景的关系。支持2型糖尿病发病过程中经典遗传因素的作用（指因DNA序列改变而发病）的证据来自以下几方面：

表明世界上各种族之间2型糖尿病患病率各不相同。即使在同一国家，不同种族之间患病率亦不相同。美国Pirna Indian 20岁以后糖尿病患病率高达35%，而美国人糖尿病平均患病率为7%。但在混血Pirna Indian中这一患病率与全美国平均患病率相近。

2型糖尿病患者常有明确的家族史。但阳性家族史的百分比在各民族、各国中并不完全一致。

在孪生子中调查表明，2型糖尿病共患率在单卵双生子波动在20%～ 90%之间。这一较大波动的原因可能与调查方法与被调查者年龄有关。考虑年龄因素修正后结果为70%～80%。而双卵孪生子2型糖尿病共患率仅为9%。

1979年报道了第一个胰岛素基因点突变家系，至今已有两大类13个家系6个位点突变被查明。高胰岛素血症类是由于胰岛素基因突变造成胰岛素与胰岛素受体结合力改变，生物活性下降，清除减慢。高胰岛素原血症类是由于合成的胰岛素原的肽链上氨基酸变异，使得胰岛素转换酶不能在该位点完成内切修饰，造成胰岛素原过多而成为高胰岛素原血症。

1988年首例报道。现已有40余种编码区突变形式的报道。大部分为点突变，亦有缺失类型。可按突变造成受体功能改变分为两类。受体数目减少一类，受体亲和力减低为另一类。

1993年明确报道葡萄糖激酶基因突变糖尿病家系。突变形式多样，多见于MODY家系（可达50%）。

1992年确认线粒体基因突变是特定糖尿病类型发病的原因。这一类型突变在中国糖尿病患者中亦有报道。

世界上不少家实验室为寻找2型糖尿病致病基因、关联基因投入了大量工作，筛查了几百个候选基因。其中主要包括与糖、脂代谢相关激素、受体、载体的基因，葡萄糖、脂肪代谢通路限速酶的基因等。因单基因突变致2型糖尿病发生者不超过其总体的10%。至于与糖尿病发生相关联，与其并发症发生相关联基因的研究报道更比比皆是，无法一一详述。国内研究人员对上海、山东、福建、辽宁等地的102个至少是两代以上都患有2型糖尿病的家系，进行微卫星多态性全基因组扫描、分型和连锁分析，在人体9号染色体短臂21带区域发现两处位点存在2型糖尿病的易感基因，其功能意义上需进一步探索。

虽然上述4点均支持2型糖尿病发病机制中遗传因素的作用，但截至目前的工作并未能发现2型糖尿病患者的致病基因。即使是在遗传背景完全一致的单卵孪生子中，糖尿病的共患率也未达到100%；加之近年来糖尿病发病率在经济迅速发展的国家与地区几乎呈现流行趋势，使得2型糖尿病发病机制不能单纯用经典遗传因素来解释。其原因何在？遗传学的另一个研究领域——表观遗传学研究正在揭示这一差异存在的机制。表观遗传学是指一门不涉及DNA序列改变，而研究遗传信息传递过程状态变化（如DNA甲基化、组蛋白乙酰化、染色体重塑、RNA干扰）和基因表达谱在代间传递现象的遗传学。经典遗传学和表观遗传学构成了阐述遗传现象的两个方面。表观遗传学研究的具体内容分为两大类：①基因选择性转录表达的调控：这里包括DNA甲基化、基因印记、组蛋白共价修饰、染色质重塑等调控方式。②基因转录后的调控：非编码RNA、微小RNA、反义RNA、核糖开关等调控方式。这就意味基因组学含有两类信息，经典遗传学提供的是遗传模板信息，通过DNA的精确复制、转录和翻译，生物体的遗传信息得以稳定传递；而表观遗传学提供的则是何时、何地以及如何传递应用模板信息，通过DNA一系列表达调控途径，将遗传与环境变化结合在一起，使遗传信息传递有着一定的反应调整和适应性。表观遗传学从另一个角度提供了环境因素对遗传信息传递所起到的主动与直接作用的理论与实验依据。

目前公认的2型糖尿病两大发病危险因素为年龄和肥胖，特别是前者被认为是不可控的自然规律因素。随着年龄增长随机出现的DNA甲基化会不断积累，有可能是糖尿病、代谢综合征在老年人群中高发生的一个原因。但表观遗传学改变是不稳定的，可能受到食谱、体重和其他环境因素的影响。最近的研究结果表明，肥胖、糖尿病的发生与肠道菌群谱变化有着密切的关系；这一研究正在成为解释肥胖这一高风险因素与2型糖尿病发生机制的热点领域。最早提出这一假说的是Cordon研究团队，他们注意到无菌环境下饲养的小鼠，即使热量摄入高出29%，全身体脂仍低于常规状态下饲养小鼠的40%。如果将常规状态下饲养小鼠盲肠部位的菌群注入无菌小鼠肠内，2周内无菌小鼠的体脂可增加57%，肝内甘油三酯增加2～3倍；并出现明显的、与食物摄入量和能量支出无关的胰岛素抵抗现象。

人类肠道中有着巨量不同类型的细菌，数量至少是10 ¹⁴；种类在1000种左右，肠道优势菌群约有40余种；细菌数量从小肠开始逐渐增加，在十二指肠部位约为10 ⁴菌落/每克组织，在回肠末端达到10 ⁷菌落/每克组织。小肠中主要是需氧的革兰氏阴性菌，也有部分厌氧菌。在大肠部位，细菌数量约为10 ¹²菌落/每克组织，主要是厌氧菌；据估计60%的大便量是由菌落形成的。综合应用PCR、点杂交、印记、原位杂交以及DNA芯片等技术检测发现人类胃肠道内菌群主要由厌氧菌构成；这些厌氧菌分属三大细菌门类：革兰氏阳性菌的 Firmicutes和 Actinobacteria以及革兰氏阴性菌的 Bacteroidetes。 Firmicutes是一个有着200多个分支的细菌大门类，包括 Lactobacillus、 Mycoplasma、 Bacillus以及 Clostridium等类型； Actinobacteria（门类下有着20余种类型细菌）以及革兰氏阴性菌的 Bacteroidetes均为胃肠道中的主要菌群，但后者常常为RNA序列检测方法所遗漏，仅能被FISH方法所检出。肠道菌群的基因组称之为微生物基因组学（microbiome）。微生物基因组规模超过人类基因组百倍以上，微生物基因组学重要的代谢与生物学作用现在还远未被认识。目前的研究证据越来越表明肠道内菌群谱与健康状态和疾病发生之间有着密切关系。

无菌状态和常规状态下的小鼠喂饲同样热量的高脂和高碳水化合物食物8周，无菌小鼠体重和体脂量明显低于常规状态下的小鼠，同时由于这种食物喂饲诱导下的出现的胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受现象在无菌小鼠身上也低于常规状态小鼠。瘦素（leptin）基因缺陷性小鼠（ ob/ob小鼠）出现肥胖的趋势可因两种优势菌群（ Bacteroidetes 和 Firmicutes）增加而改变。与同样喂饲富含多糖食物的对照小鼠比较，增加 Bacteroidetes和 Firmicutes的 ob/ob小鼠肥胖发生减少了50%。另外，膳食、肠道菌群和能量平衡之间的关系在食物诱导肥胖动物模型上得到进一步证实。抵抗素样分子β（resistin-like molecule β，RELM-β）基因敲除小鼠可抵抗高脂饮食诱导的肥胖。当抵抗素样分子β基因敲除小鼠从喂饲一般食物转为喂饲高脂食物和野生型对照小鼠从喂饲高脂食物到喂饲一般食物时，两种小鼠肠道内的菌群类型和功能特点出现同样的相互转换，表明膳食类型在肠道菌群变化中的主导作用。

为进一步探索肠道菌群变化与肥胖发生和膳食变化的因果关系，从肥胖和瘦小鼠回盲部采集的肠道细菌被注入到无菌小鼠肠道内。2周后，与接受瘦小鼠肠道菌群注入的无菌小鼠相比较，接受肥胖小鼠肠道菌群注入的无菌小鼠从食物中吸收更多的热量并且增加更多的脂肪组织。这样的结果已经不同实验室报道，喂饲同样热量，接受肥胖小鼠肠道菌群注入的动物比接受瘦小鼠肠道菌群的动物表现出更明显的胰岛素抵抗和脂肪蓄积。

人体试验研究支持同样的结论。与非肥胖者相比较，12名肥胖者远端消化道菌群特点为较低的 Bacteroidetes菌群和较高的 Firmicutes菌群。在随机的脂肪或是碳水化合物食物限制52周后， Bacteroidetes菌群比例升高，同时伴有在无进食改变状态下的体重下降。

一项包括154例单卵和双卵肥胖和非肥胖孪生子以及他们母亲在内的综合研究表明肥胖与某些肠道菌群的多样性明显减少有关。与非肥胖者相比，肥胖者表现为较低的 Bacteroidetes菌群和较高的 Actinobacteria菌群。这一较大规模的研究提示，在某种程度上，人的肠道菌群类型在同一家庭成员中相近，并很大程度上遗传自母亲。对于细菌的结构和功能而言，这一肠道菌群的遗传性较之个体的实际遗传关系更重要。截至目前为止的人体试验研究一般多支持以上肠道菌群与肥胖发生有关的结论，但试验结果并不完全一致。这里有方法学问题，也有人的生活方式与实验动物之间的差别。由此也可见，胃肠道菌群类型的研究与采用的检测方法、检测对象的生活方式状态，取材部位均有密不可分的关系。关于肠道菌群改变与人肥胖和疾病发生之间的关系需要进一步研究证实。

目前经研究提出的肠道内菌群谱与健康状态和疾病发生相关的可能机制有：

1.增加小肠绒毛毛细血管与肠道单糖吸收高脂、高糖膳食可使得小肠绒毛毛细血管成倍增加，并增加单糖的吸收。门脉血液内增加的单糖水平可以刺激碳水化合物反应性结合蛋白介导的、和甾体反应性结合蛋白-1介导的的肝内和脂肪组织内脂质生成；最终导致肝内和脂肪组织内的脂质蓄积。另外肥胖动物肠内菌群基因组分析显示缺少与刺激肠运动相关的菌群，而富含酵解、水解糖分、转运单糖的菌群。

2.促进循环甘油三酯在脂肪细胞中存储肠道菌群变化可以抑制小肠内一种脂肪组织脂蛋白酯酶抑制物-FIAF（fasting-induced adipose factor，FIAF）的分泌，FIFA也被称为促血管新生因子样蛋白-4（angiopoietin-like protein-4），从而导致循环血内甘油三酯在脂肪组织中的蓄积。同时高脂膳食环境下的肠道菌群易将食物中的胆碱转化成为具有肝毒性的甲胺，减低胆碱在脂代谢中生物活性，从而促进肝脏的脂肪分解、胰岛素抵抗和脂肪过氧化发生。肠道菌群还可能通过直接影响宿主的胆酸乳化与吸收和间接通过影响胆酸相关信号途径与肝脏脂肪存储和脂质过氧化发生关系。

3.影响肝脏与肌肉组织中脂肪酸氧化途径无菌小鼠肝脏与肌肉的脂肪酸氧化活性增加；这一活性增加可能与以下相互和独立的机制有关：①增加AMPK（AMP-actived protein kinase）的活性，从而提高一系列线粒体脂肪酸氧化关键酶，包括乙烯辅酶A脱羧酶的活性。②增加FIAF诱导的PPAR-相关活性因子-1α的表达，这一核转录相关因子是参与脂肪防酸氧化途径核受体和蛋白酶活性的关键相关活性因子。

目前的研究揭示肠道菌群在机体能量平衡中三方面的作用为：①影响食物能量的摄取：包括通过肠道食物分化与吸收从而影响食物能量的摄取；②影响能量存储：通过循环甘油三酯、极低密度值蛋白的组织细胞内积蓄从而影响能量存储；③影响能量的支出：通过参与调解组织脂肪酸氧化过程从而影响能量支出。

4.对肠道分泌多肽的影响　肠道菌群可以合成大量的糖类水解酶，这些酶可将多糖分解为单糖和短链脂肪酸。这些被分解的物质除了是重要的内源性脂质合成物质，某些短链脂肪酸还是G-protein偶联受体（G-protein coupled receptor，Gpr41，Gpr43）的配体。在配体结合受体时可刺激PYY分泌，引起肠道吸收增加。

与单纯碳水化合物食物相比较，益生菌和碳水化合物混合食物可以增加小肠内 Lactobacilli和 Bacteroidetes菌群数量，使得小肠屏障功能增强；减轻内毒素血症、肝脏与全身炎性细胞因子生成和氧化应激反应。同时也可使循环中GLPP-1、GLP-2水平增高。这些作用可因事先使用GLP-1、GLP-2拮抗剂或激动剂而减低或增强。这些结果表明GLP-1、GLP-2可介导益生菌效用。

人体益生菌随机对照研究表明，妊娠妇女在产前4周至产后6个月摄入益生菌（ Lactobaccillus rhamnoses）的干预方式是安全的，对产后1～2年的婴儿体重控制有一定的作用，并可降低4岁时的体重的增加趋势（根据出生体重调整后的）。

5.其他全身效应　除了以上涉及的肠道菌群在机体能量平衡中的作用外，肠道菌群还参与了以下过程的发生。

（1）慢性炎症反应：肥胖、胰岛素抵抗以及糖尿病、心脑血管疾病患者存在慢性炎症的现象早已被人所认识。关于这一慢性炎症的来源曾被归因于脂肪组织释放的炎症因子。肠道菌群的研究进一步解释了机体代谢与免疫关系之间的联系。

1）与肠道菌群相关的慢性炎症——低程度内毒素血症：肠道革兰氏阴性菌壁上的成分脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可通过与免疫细胞表面受体复合体（CD-14 toll-like receptor-4，TLR-4）的途径激活炎症反应。去除免疫细胞表面TLR-4可以防止高脂食物喂饲导致的胰岛素抵抗发生。高脂膳食可以激活肝脏中的巨噬细胞——Kupffer细胞，导致胰岛素抵抗和葡萄糖耐量受损。选择性地去除肝脏Kupffer细胞可以有效地改善肝脏的胰岛素抵抗和全身脂肪储存。4周喂饲高脂膳食的小鼠不仅表现出肥胖，同时出现肠道菌群变化（ Bifidobacteria和 Eubacteria spp菌类减少）和循环血中LPS水平增高2～3倍。研究者称此现象为“代谢性内毒素血症”（metabolic endotoxemia），因为虽其血内毒素水平较之对照组小鼠升高，但远远低于真正败血症休克的水平。皮下注射LPS同样可以产生以上代谢紊乱现象。CD-14受体敲除小鼠就没有以上对高脂食物喂饲和皮下注射LPS的反应。这一LPS效应的研究同样在人体研究中观察到。低程度内毒素血症可增高血中TNF-α和IL-6水平并增进胰岛素抵抗；高脂、高糖膳食可以诱发餐后血浆LPS水平升高，同时伴有单核细胞内TLR-4、NF- B、SOCS-3表达水平增加；这些现象在进食富含纤维和水果的膳食后则完全观察不到。高脂喂饲小鼠和 ob/ob小鼠服用抗生素可以减低肠内LPS水平并减轻代谢性的内毒素血症，改善肥胖体征。

2）不同食物引发不同程度的内毒素血症：高脂食物可以增加小肠通透性和升高血中LPS水平，提示肠内脂肪吸收与分泌可能在LPS进入门静脉血流中起主要作用。这一作用也在人体研究中被证实：201例健康男性血中LPS水平与他们3天内摄入的总热量和脂肪量呈正相关，而与其他营养素摄入无关。高脂膳食诱发的急性内毒素血症中的LPS浓度水平已经足以激活体外培养的人动脉内皮细胞，其效果与人动脉内皮细胞接受单核细胞释放可溶性TNF-α相一致。比较单一食物，如葡萄糖、奶油和橘子汁食品对健康人血浆内毒素、氧化水平和炎性标记物水平的影响，NFκ-B、SOCS-3、TNF-α和IL-1β水平在摄入葡萄糖、奶油后明显升高；血浆LPS水平和TLR-4表达仅在摄入奶油后升高，而服用橘子汁则对这些标志物水平无影响；并且在摄入高糖、高脂食物时加服橘子汁还可抑制单纯摄入高糖、高脂食物时诱发的LPS、相关炎性标志物和TLR-4表达的升高。另一个可以诱发内毒素血症的物质为果糖。小鼠过量摄入果糖8周可使门脉中内毒素水平升高27倍；同时伴有明显升高的血中炎性标志物以及胰岛素抵抗的出现。以上研究表明脂质和果糖是可较强引发内毒素血症和炎性反应的食物；这与肠道菌群LPS生成和吸收增加有关。这类食物是如何增加LPS生成与吸收仍有待进一步研究。

以上研究表明肠道菌群在能量代谢不同环节途径上的参与最终产生了肥胖、胰岛素抵抗乃至糖尿病发生的整体效应。膳食结构与肠道菌群以及慢性炎症状态密切相关，与肥胖、胰岛素抵抗以及糖尿病发生密切相关；这不仅提供了生活方式、环境因素与疾病发生的途径机制；也从另外一个方面提示生活方式干预可以提高健康状态，预防疾病发生的分子学基础。

（2）生命初期的作用：胎儿在子宫内是处于无菌状态的，出生后暴露于细菌包围中。KOALA出生队列研究表明，婴儿期的肠道菌群与分娩方式、喂养方式、住院、出生时的发育情况以及抗生素使用有关。与自然分娩的婴儿相比较，刨腹产分娩的婴儿肠道菌群中较少两种防止肥胖的 Bifidobacteria和 Bacteria spp菌群；而更多为 C. difficile菌群。婴儿出生第一个月菌群尚在动态变化中，肠道菌群在出生后1～2年内稳定，特别是第一年对每个人的肠道菌群形成至关重要。不同喂饲方法也会影响婴儿肠道菌群谱。母乳、配方奶喂饲婴儿各有其优势肠道菌群，目前尚需要长期队列研究才能阐述这些不同类型的肠道菌群，以及不同生活方式与婴儿今后健康与疾病发生的关系。

（3）抗生素的应用：人口服5天抗生素后，肠道菌群大约需要4周时间恢复到既往状态，有些菌群的恢复可能需要长达6个月的时间。婴儿使用抗生素后可能会使得不利于肥胖发生的 Bifidobacteria和 Bacteria spp菌群减少，并且 Bifidobacteria菌群恢复较慢，而 Bacteria spp常常不能恢复。

虽然已有不少动物与人体研究表明肠道菌群与肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病发生有着密切的关系；但要证实其中的因果关系还需要进一步的研究和人体试验证实。目前的研究至少提供了一个事实，即人体健康状态与包括个体生活方式在内的环境因素有着密不可分的关系。养成健康生活方式是维护机体健康最基本的保障。

流行病学研究所显示，明确的2型糖尿病患病风险因素和强化生活方式干预可以显著降低具有糖尿病发生风险个体的糖尿病发病率，从正反两个方面表明2型糖尿病的发生与生活方式密不可分。目前所知与糖尿病发病密切相关的主要三大生活方式因素为：饮食结构、日常运动量、吸烟与否。而形成生活习惯与方式的主导原因很大程度上取决于每个人对健康的意识和对自己行为的掌控能力。支持生活方式影响2型糖尿病发病的现象可见于同一民族在世界不同地区生活而表现出的不同患病率。在广岛本土的日本人糖尿病患病率为7%，在美国夏威夷的日本移民患病率为13%。在中国大陆居住的华人糖尿病患病率为4%，而在中国台湾省这一比率为5. 7%，在香港特别行政区为6. 7%，在新加坡为8. 6%，在毛里求斯高达16. 6%。

饮食结构是与代谢性疾病发生关系最密切的因素之一。第二次世界大战后半个多世纪的相对和平，使得绝大多数国家人民生活水平较之50年前有了很大的提高。随之而来的是2型糖尿病患病率在世界各国的攀升，发病年龄提前。特别是在经济发展迅速，饮食结构改变较大的发展中国家。以中国为例，在近20年里，中国绝大部分地区，特别是经济较发达的城市及城镇地区，居民饮食结构发生了很大变化。与此同时，全国糖尿病平均患病率已由70年代末的1%，上升目前的4. 5%。发病年龄大大提前，特别是在20～30岁青年中，糖尿病患病率较20年前大大增加。2型糖尿病在发展中国家大规模发病与人群早期（胚胎时期）营养不良有关。在世界各地的调查一致显示，低出生体重新生儿在成人后糖耐量减低，极易发生糖尿病。实验室动物实验表明，给妊娠母鼠喂饲含50%正常蛋白质含量的等热量食物，其产生的子代胰岛细胞小，血管少，自细胞分泌能力减低。70天后糖耐量减低，胰岛素分泌减低。同时子代肝中葡萄糖激酶活性下降，肝细胞对胰岛素反应不敏感。子代雄鼠中表现为胰岛素外周作用减低明显，而雌鼠则胰岛素分泌功能显著减退。这点与人的表现一致。这种特性在成年后依然存在。上述改变仅在母鼠妊娠期营养不良的子代中出现而不在母鼠哺乳期营养不良的子代中出现。说明胰岛β细胞功能及胰岛素靶器官对胰岛素敏感性受到早期营养状况的影响。营养成分，特别是胚胎期营养成分改变DNA甲基化和组蛋白乙酰化水平导致细胞凋亡和某些相关基因表达异常是用以解释这些现象的分子基础。妊娠期间营养不良可致下一代胰岛功能损伤，但妊娠时血糖过高同样也会导致子代代谢紊乱。加拿大研究人员报道母亲患有妊娠糖尿病的子女在学龄儿童时就具有IGT和超重的风险。

运动可增加能量消耗，维持机体能量平衡。正常人骨骼肌占体重的40%，是机体重要的外周葡萄糖利用器官。肌肉活动时，肝脏葡萄糖输出增加，肌肉葡萄糖利用加速。短期轻微活动时，肝脏葡萄糖输出增高与肌肉利用保持平衡。轻度活动达40分钟两者之间已呈轻度负平衡，血糖水平略有下降。运动后40分钟，肌肉摄取葡萄糖的量与休息状态相比仍高3～4倍。由此可见，运动对维持机体能量平衡及加强外周组织葡萄糖利用的益处。现代都市人体力活动明显减少是导致糖尿病患病率上升的另一个不可忽视的原因，加强合理运动也是生活方式干预糖尿病发生的一项重要有效措施。

吸烟：据Persson对3129名年龄在35～60岁的男性居民调查表明，每天吸16支香烟以上者，其糖尿病发病危险是不吸烟者的2. 7倍。但未发现吸烟与IGT发生相关。在同样的BMI情况下，不吸烟者葡萄糖刺激后胰岛素分泌水平高于吸烟者。而吸烟者内脏脂肪量，空腹血糖及胰岛素水平均较不吸烟者为高。吸烟可加重胰岛素抵抗现象。另有人报道吸烟者餐后2小时血糖水平并不较不吸烟者高，但其HbA1c水平升高，提示吸烟者体内易发生糖化反应。

增龄与肥胖是两个公认的重要糖尿病易感因素。2型糖尿病患病率随增龄上升，60岁以上老年人患病率明显高于其他年龄组。这在世界各地任何种族都是一致的。2型糖尿病因此被称之为与年龄相关的老年性疾病。增龄还可与不良的生活方式产生共同的效应——肥胖。以下部分将以增龄与肥胖为切入点，分别阐述环境因素所造成病理生理改变及可能机制。

增龄造成的糖代谢改变所涉及的发病机制及效应有以下几点：

（1）胰岛细胞对葡萄糖诱导产生的胰岛素分泌反应减低。在形态上，老年人胰岛细胞变性增加，β细胞数目减少，α细胞数目相对增加。虽然单个胰岛细胞内胰岛素含量有所增高，但在功能上，胰岛细胞葡萄糖转运能力下降，葡萄糖氧化减少。葡萄糖刺激胰岛素原（proimulin）合成作用亦受损，这一作用似发生在前胰岛素原（preproinsulin）mRNA水平上。不仅葡萄糖诱导的胰岛素分泌受到增龄的影响，精氨酸、磺脲类药物刺激胰岛素分泌作用均随增龄而减退。提示增龄对胰岛β细胞的作用是多方面的。虽然老年人基础胰岛素水平并不减低，但这并不能提示老年胰岛分泌能力正常，也可能与胰岛素清除速率下降有关。

（2）胰岛素介导的葡萄糖摄取能力减低，使葡萄糖外周利用下降。肌肉组织是由胰岛素介导葡萄糖摄取的主要外周组织。从30～70岁，人肌肉组织减少30%～45%，脂肪组织在男性增加18%～30%，女性则增加26%～36%，脂肪细胞表面积增大19%。这是使葡萄糖利用下降的一个原因。由于胰岛素外周作用下降，胰岛素在肝内抑制糖生成作用减低，使肝脏糖生成人血增多。另外，老年人消化道糖吸收减慢。与20岁左右的青年人相比，70～80岁老年人口服100g葡萄糖270分钟后吸收率减慢67%～81%，但消化道吸收减慢对糖耐量的影响不是主要原因。如果将口服葡萄糖耐量实验改为静脉注射葡萄糖耐量实验仍可见老年人糖耐量减低的现象。

（3）患病率随年龄上升反映了随增龄器官功能，特别是储备功能衰退的状况。老年人空腹血糖水平随年龄增加有所升高。这一变化大约出现在60岁左右。其特点为：空腹血糖每10岁增加0. 11mmol/L，餐后2小时血糖每10岁增加0. 44～1. 11mmol/L。其中空腹血糖变化较餐后血糖变化小。只有在大规模检测或长期固定随访中才能发现。不仅空腹血糖随增龄而增高，葡萄糖耐量也随年龄增长而减退。

老年人胰岛素、胰高血糖素水平及两者间比例，前臂肌肉糖摄取的能力与年轻人比较无明显变化。但对葡萄糖刺激反应能力大大减低。老年人胰岛素受体亲和力没有改变。胰岛素作用减低很可能是受体后的改变所致。随增龄出现的糖代谢改变与一般肥胖及糖尿病情况下有所不同。这也提示不同情况下糖代谢改变的机制可能有所不同。表观遗传学研究表明随着年龄增长随机出现的DNA甲基化会不断积累，使得基因表达调控有所改变，这也是糖尿病、代谢综合征这类代谢性疾病在老年人群中有着高发生率的一个原因。老年人常同时伴有肥胖，两者对糖代谢及胰岛素作用的负性影响可能是叠加的。使增龄造成的改变更加显著，成为老年人易患糖尿病不可忽视的因素。增龄因素这一既往被认为是不可控的自然规律发病因素目前也正在被干预手段所消减。

肥胖造成糖代谢改变所涉及的发病机制及效应有以下几点：

（1）代谢紊乱：肥胖者常出现大量脂肪堆积，血生化代谢指标大都不正常。主要是血脂水平明显增高，特别是游离脂肪酸含量增高（目前我国临床常规血生化检测缺如此项指标）。游离脂肪酸水平升高，特别是饱和脂肪酸可抑制葡萄糖的利用。曾有报道外源性脂肪酸输入体内可形成轻度胰岛素抵抗模型。另外体内各部位脂肪代谢速率并不一致，腹部脂肪代谢速率要比臀部股部脂肪代谢活跃。因此，中心型肥胖者更容易表现为血中脂肪酸含量过高，高甘油三酯血症。代谢紊乱并不仅表现为血脂、血糖水平升高，体内堆积的大量脂肪组织本身就是活跃的分泌器官。脂肪组织可以产生数十种脂肪细胞因子（adipokines），分属几大类别：①激素类因子：瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、脂联素（adiponectin）、内脂素（visfatin）、网膜素（omentin）等；②酶类：脂蛋白酯酶、17β2羟胆固醇脱氢酶等；③炎性因子：肿瘤坏死因子（TNF-α）、IL-6、PAI-1等。这些细胞因子中除脂联素对机体代谢平衡有着明确的正性作用外，其余的细胞因子不同程度地参与了胰岛素抵抗的发生、前炎症状态的形成。体内堆积脂肪所产生的大量细胞因子作用与作用机制已经成为近年来研究的热点，这里也就不再赘述。新的脂肪因子及其作用的研究在今后也一定会不断地被报道。

（2）胰岛β细胞功能受损和胰岛素本身及作用改变：胰岛细胞功能受损是近年来糖尿病发病机制中颇受瞩目的一个方面，它与胰岛素功能抵抗构成了糖尿病发生病理生理过程的两个方面。胰岛β细胞主要功能是完成以葡萄糖为首的血中营养物质和其他调节因素调控的胰岛素释放，从而维持机体以代谢为基础的生命活动的平衡。而要准确完成这一主要功能则需要至少两大部分的保障：①胰岛β细胞形态完整正常；②胰岛β细胞分泌功能正常，这一分泌功能实际涉及对葡萄糖等相关重要胰岛素释放刺激物质的敏感性、胰岛素合成修饰、细胞内转运贮存、刺激下分泌等一系列环节。因此，胰岛β细胞功能受损既包括形态学上的异常，也包括分泌功能的异常。有人认为糖尿病是胰岛β细胞凋亡的不同进程表现。增龄与肥胖虽非造成胰岛细胞功能受损和胰岛素抵抗的唯一原因，但却是主要相关原因之一。

已有研究表明胰岛β细胞功能受损与β细胞数量减少有关。2003年Βonner-Weir S等人报道大规模的尸检结果发现，空腹血糖受损者和2型糖尿病患者β细胞数量均明显减少，并以后者为著；而且糖尿病患者体内β细胞凋亡频率明显增高，但增生、复制功能正常，说明β细胞凋亡增加是其数目减少的根本原因。在2型糖尿病动物模型人胰岛淀粉样多肽转基因鼠及Zucker糖尿病肥胖（ZDF）鼠体内，亦有同样发现。说明2型糖尿病存在β细胞凋亡增加，提示胰岛β细胞凋亡参与2型糖尿病的发病过程。

2型糖尿病β细胞凋亡增加的可能机制有以下几方面：①β细胞内胰淀素沉积，通过细胞膜毒性作用导致细胞凋亡。尸检发现，90%的2型糖尿病患者胰岛中有胰淀素沉积，伴β细胞数量减少，且胰岛淀粉样变性程度与糖尿病的病变程度一致，说明胰岛淀粉样多肽（IAPP）与2型糖尿病发病相关。人IAPP可诱导β细胞凋亡且二者呈剂量相关性；啮齿类动物IAPP无此特性。转入人IAPP基因的纯合子肥胖小鼠在高糖、高脂饮食、生长激素或糖皮质激素处理后胰岛内很快出现大量IAPP变性沉积，β细胞凋亡水平大于复制水平，数量下降，最终发展为2型糖尿病。新形成的25～6000小分子IAPP聚集物对胰岛细胞具有细胞膜毒性作用。小的IAPP聚集物可形成中等大小毒性淀粉样蛋白质粒子（ISTAPs），通过疏水区与细胞膜相互作用，引起非选择性离子通道开放，破坏膜的稳定性，导致β细胞凋亡，而成熟的大分子IAPP则无诱导细胞凋亡的作用。尸检发现，10%IFG者β细胞内有IAPP沉积，但这些人β细胞减少却已达40%，也证明β细胞数量下降是由ISTAPs所致，与细胞外大分子IAPP沉积物无关。IAPP可通过增强胰岛β细胞株RINm5F内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的氧化活性，使氧自由基生成增多，并通过细胞表面低密度脂蛋白（LDL）体来增强细胞对脂蛋白的摄取，使细胞内脂质沉积，产生细胞毒效应。人IAPP诱导RINm5F胰岛细胞凋亡与凋亡相关基因p53和p21野生型p53激活片段基因1/细胞周期素依赖性激酶抑制蛋白1（WAF1/CIP1）表达增强有关，β细胞增殖反应越强，对人IAPP毒性作用越敏感。这些证据表明，IAPP的形成过程与β细胞凋亡水平有关而非其自身的直接作用。②代谢紊乱所产生的糖脂毒性：胰岛β细胞在高血糖水平下，可通过调节β细胞Bcl家族水平、白介素（IL）21β/核因子2κΒ和己糖胺介导的路径诱导细胞凋亡；而高游离脂肪酸水平则通过神经酰胺、Caspase、Bcl22、过氧化物体增殖物活化受体介导的路径诱导β细胞凋亡。高血糖和高游离脂肪酸状态还可以强化氧化应激反应，且二者具有协同效应致β细胞凋亡。③过度刺激（overstimulation）学说：该学说认为任何原因导致对胰岛β细胞的过度刺激均是胰岛β细胞功能丧失的原因，由于胞浆内Ca ²⁺浓度增高为其中央环节，也有人称其为“Ca ^{2 +}毒性”。Fridlyand等的研究提示较高水平葡萄糖刺激胰岛素分泌本身就是β细胞功能丧失的原因。以增加葡萄糖进入细胞的量、增加ATP/ADP之值、增加细胞内钙离子的方法增加胰岛素分泌，可见活性氧簇（ROS）的产物增加，氧化应激增加，从而可能导致细胞凋亡。肥胖者可因摄食过度造成血糖升高，刺激胰岛素分泌，细胞负荷过重。肥胖时脂肪细胞体积增大，细胞膜胰岛素受体数目减少，使得胰岛素作用减退。这一受体水平上的机制并不清楚。但这一过程是可逆的。随着体重削减，细胞膜上胰岛素受体数目可恢复正常。肥胖时脂肪细胞膜上胰岛素受体的亲和力并无改变。至于胰岛素受体后的变化机制将随着细胞内信号转导系统研究的深入进一步被揭示。胰岛素分泌过多的作用累积，可造成胰岛细胞的持久损伤。磺脲类药物同样也可以通过对胰岛β细胞的过度刺激引起胰岛β细胞的功能丧失。这点已在临床糖尿病治疗中引起了较大的关注，对调整治疗策略有着一定的指导意义。④在妊娠期间限制蛋白摄入会增加小鼠后代中胰腺细胞凋亡的速率，导致胰腺β细胞数量减少和破坏胰腺内分泌功能的发育。

文献报道胰岛β细胞功能受损可分为5个阶段：

A.代偿阶段：此时存在胰岛素抵抗，胰岛细胞体积减少，胰岛β细胞分泌增加，使葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）保持在正常范围。

B.血糖开始升高：血糖水平在5. 0～6. 5mmol/L阶段，此时机体处于对β细胞功能损害的稳定代偿状态，葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）开始异常，且出现β细胞形态改变。

C.早期失代偿的不稳定状态：血糖水平相对快速升高，并很快进入第四阶段。

D.固定的失代偿：胰岛β细胞形态出现进一步严重改变。

E.严重的失代偿状态：胰岛β细胞体积严重减少，直至出现自发性酮症。

由于2型糖尿病常同时存在胰岛素抵抗，其胰岛素分泌常高于正常水平。胰岛β细胞分泌功能的减退首先表现为最大负荷量（～25mmol/ L）的反应降低，早期时对8. 3～11. 1mmol/L之间的血糖刺激反应尚可正常。其临床进展的表现通常是葡萄糖所致的第一相胰岛素分泌消失，继之第二相胰岛素分泌延迟、血糖水平增高、胰岛素原不恰当分泌增多，最终基础（或静态）胰岛素分泌减少。其他非葡萄糖物质如氨基酸类、多肽类、肾上腺素类、磺脲类药物也可促进胰岛素的分泌，在胰岛β细胞对葡萄糖刺激的胰岛素释放反应减退后，这类物质的胰岛素释放作用也可用于临床对胰岛β细胞功能进行评价。

正常个体胰岛β细胞以脉冲的形式每8～10分钟释放胰岛素，离体培养的β细胞也有此特性。而2型糖尿病胰岛素的脉冲分泌消失。2型糖尿病患者分泌胰岛素原的比例增加是胰岛β细胞功能减退的另一临床特征，在急性刺激下和空腹状态均可较正常人有数倍的增加。IAPP与胰岛素共存于胰岛β细胞的分泌颗粒内，其在葡萄糖或其他因素的刺激下与胰岛素共同释放。2型糖尿病时伴随着胰岛素分泌的减少IAPP的分泌同时减少。由此可见，不同的2型糖尿病患者其胰岛β细胞功能受损是多方面的，且既有胰岛素分泌量的改变，又有胰岛素分泌方式的改变。后者又包括胰岛素分泌时相的异常改变和分泌节律的变化。另外在2型糖尿病的不同阶段，胰岛素功能受损的方式也有所不同。因此，应对2型糖尿病患者的胰岛β细胞功能进行综合评价，不仅有助于加深对2型糖尿病病理生理过程的理解，也将有利于治疗方案的完善。

由于很难在人体内进行同步的形态与分泌功能研究，目前所指的2型糖尿病胰岛β细胞功能受损主要所指的是分泌功能受损。2型糖尿病中β细胞功能受损可以以多种形式表现出来，包括在葡萄糖和非葡萄糖类促分泌剂作用下胰岛素分泌功能的下降、脉冲样胰岛素分泌的改变、胰岛素原向胰岛素转化的异常以及胰岛淀粉样多肽（IAPP）的分泌减少。

关于胰岛素作用异常与2型糖尿病发病机制的关系将在胰岛素抵抗章节中详述。

（3）拮抗因素的变化：与胰岛素作用相拮抗的因素在不良生活方式下加重。肥胖时不仅有糖皮质激素、儿茶酚胺水平增高的报道，这些拮抗激素水平的升高均能导致或加重胰岛素抵抗的发生与发展成为糖尿病。糖尿病分类中有源自于这些激素水平升高疾病导致的伴发糖尿病类型。

另外，美国研究人员报道，不仅高龄糖尿病孕妇的子女易患代谢综合征和糖尿病，肥胖孕妇即使不符合妊娠糖尿病诊断，其子女同样易患代谢综合征，这一现象不仅存在于糖尿病高发种族中（如Pima Indian人），也同样存在于非糖尿病高发的种族中。提示肥胖不仅对肥胖者本身代谢产生不良影响，肥胖女性妊娠时的代谢环境对胎儿生长及其成年后的代谢状态均有影响。

在讨论2型糖尿病发病过程时，既往强调胰岛细胞功能障碍为先，认为其是血糖升高的主要原因。自20世纪80年代以来，组织对胰岛素生理作用不敏感或称为胰岛素抵抗导致血糖逐渐升高，胰岛细胞负担加重，失代偿而致糖尿病发病的学说越来越被接受。胰岛素抵抗不仅作为糖尿病发病的重要机制，而且作为多种疾病发病的中心环节越来越受到重视。进入21世纪后，胰岛细胞功能障碍学说又转而渐占上风，形成主流。其实结合糖尿病的定义可以认为2型糖尿病发病机制的核心是机体不能维持胰岛素介导的整体代谢平衡。这一过程中既有胰岛细胞功能障碍也有胰岛素作用障碍，只是在疾病发生发展的不同阶段表现的形式不一致而已，而这种形式不一的表现源自于复杂的发病因素相互作用，并无定式。胰岛细胞功能障碍与胰岛素作用障碍在发病过程中作用的主次轮回之争所表现的是我们对发病复杂现象的主观认识角度在转换，从一个方面表明我们的认识在全面化；希望通过2型糖尿病发病过程与发病机制的研究，我们认识世界的能力能有所提高，用一种学说或观点解释多元复杂现象的方式无论如何都会显得幼稚无力。

已经问世近百年的热量限制的研究结果表明，热量限制可以消解增龄和肥胖这两大糖尿病发病危险因素。首先热量限制的效应表现为可以提高机体众多器官功能，延长生物体的寿命，在一定程度上延缓衰老的发生；另一方面热量限制能够防止肥胖的发生，从而减轻其导致的糖尿病。热量限制这一简单行为所显示的多种生物学效应一直吸引着人们进行其作用机制的探讨。在提出自由基减低学说、代谢速率改变学说、节俭基因学说等一系列可能机制后，通过对热量限制延长寿命的酵母、蠕虫、果蝇等生物的基因表达谱的研究揭示了一类热量限制作用的分子机制——Sirt2基因的高表达。Sirt2基因保守，从原核生物到人类均存在其同源基因，由此表明了其功能的重要性。在人类基因组中有7个基因与Sirt2同源，分别被称为Sirt1～Sirt7或统称Sirtiuns；其中位于10号染色体上的Sirt1与Sirt2同源性最高，研究也比较深入。Sirt1蛋白是依赖于NAD ⁺的去乙酰化酶，NAD ⁺、NADH和NAM都是物质代谢过程的重要中间产物，Sirt1作为细胞内能够感受NAD/ NADH改变的感受器对细胞代谢状态变化做出反应，从而参与调节众多的生理与病理生理过程。Sirt1所催化的反应是参与基因表达重要调控机制的蛋白去乙酰化。目前的研究表明，Sirt1通过其去乙酰化作用与一系列重要的转录因子相互作用，Sirt1可通过PGC-1α、PPAR及FOXO家族成员调节糖、脂代谢；通过NF-B、p53调节细胞凋亡与炎症反应；通过Ku70参与DNA损伤修复等，在器官发育、代谢调节和应激方面起着重要的调节作用。最近发表的研究文章表明Sirt1与营养物质代谢平衡以及胰岛素敏感性有着密不可分的关系。适量饮用红葡萄酒有益于健康的机制之一是酒中含有可以刺激Sirt1表达的物质——Resveratrol。本章并不是为了特别介绍Sirtiuns的研究进展，而是以Sirtiuns这一高层次调节基因为例，说明环境因素作用的分子机制。按照既往线性思维的模式，人们推理促进这类基因的表达（如Sirt1）能够模拟出热量限制所具有的一切正性作用，从而成为新的药物开发靶点。目前提高此类基因表达的药物开发确实已在进行中，但也有相左的结果报道：如人类细胞体外实验结果显示，提高Sirt1基因的表达并不能延长细胞寿命；在肿瘤细胞中此基因呈现出高表达的现象等。

表观遗传学所探索的正是遗传背景与环境因素相结合后出现的现象以及这些现象在生理及病理生理中的作用与意义。整个生命过程实际上就是生物体基因选择性时空表达的过程，这一过程充满着各种参与生命活动的大小分子物质的相互作用，其复杂性是目前我们尚未了解的，因而目前所知的参与表观遗传调节作用的蛋白质与基因正在成为研究的热点。表观遗传学的研究不仅有希望探索复杂疾病发生的遗传与环境因素相互作用机制，为疾病干预控制提供新的思路与途径；而且将极大地促进人们对客观世界认识观念从简单线性的方式向复杂综合的方面改变，从而进一步促进生命科学理论和技术方法的发展。

与2型糖尿病一样，1型糖尿病的发病机制目前尚不清楚。但为人们认可的共同处为1型糖尿病是一种多因素的自身免疫疾病。即某种目前尚不清楚的原因（可能为病毒）通过分子模拟作用，在有遗传自身免疫反应调控失常倾向的人体中形成了针对胰岛β细胞的抗体。破坏胰岛β细胞而造成的代谢内分泌疾病。1、2型糖尿病发病的不同特点众所周知。但在世界各地1型糖尿病患病率的差异远远大于2型糖尿病。在患病率最高的芬兰，14岁以下儿童1型糖尿病患病率高达45/100 000；而患病率较低的中国、韩国仅为0. 5/100 000左右。相差约100倍。另外1型糖尿病也常有阳性家族史，提示种族遗传背景在患病中的作用。目前1型糖尿病患病率也在升高，以芬兰为例，1953年该国1型糖尿病患病率为12/100 000；1987—1993年之间稳定在36/100 000；但自1994年以来，这一数字首次超过40/100 000，并在1996年达到45/100 000。1型糖尿病患病率上升的趋势同时也表现在瑞典、挪威、荷兰、奥地利及英国等国。患病率上升被认为是环境因素在起作用。

人组织相容复合体各位点与1型糖尿病遗传易感相关性研究已进行了近30年，目前并无突破性进展。两个主要的MHC E类抗原HLA-DQ、HLA-DR亚型得到公认。目前认为HLA-DR3/4 DQ8是具有明确风险的位点。根据多家研究结果表明，80%～90%的1型糖尿病患者携带有1对或多对某种DQALDQB1的易感基因联合的杂二聚体，表明HLA-DQA1和DQB1等位基因的特殊结合方式与1型糖尿病发病与否具有最强的相关性。其中DQA1* 52-精氨酸和DQB1* 57-非门冬氨酸在1型糖尿病易感性中肯定有重要作用。但也有15%左右的患者并未携带这两类易感基因。我国研究人员发现HLA-DQA1/-DQB1基因型和单倍体类型不仅与汉族人1型糖尿病易感性有关，而且与胰岛细胞自身抗体（ICA）有关。2号染色体q33上的细胞毒性淋巴细胞抗原4（cytotoxic lymphocyte antigen 4 CTLA4）和1号染色体p13上的LYP /PTPN22也被报道与1型糖尿病发生相关联。另外，也有MHCⅠ类抗原具有类似作用的报道。应用重组基因技术，对与1型糖尿病发病相关的基因进行了大规模的分析，同样揭示了不少易感基因区域。表明MHC E类抗原是强易感区域，但不是唯一的相关区域。

1型糖尿病发病与自身免疫反应有关的直接证据来自患者体内细胞与体液免疫反应异常。患者可同时存在其他免疫疾病体内出现多种自身器官特异性抗体，包括最早发现的抗胰岛细胞抗体（ICA）、抗胰岛素抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD）和抗蛋白酪氨酸磷酸化抗体（IA2 or ICA512）等；白细胞移动抑制试验阳性、抑制性T淋巴细胞数及功能降低，K细胞数及活性增高。美国研究人员报道自身抗体的数目而非某一特异类型与1型糖尿病的发生有关。通过对1型糖尿病动物模型NOD小鼠的研究表明，T细胞亚群功能失平衡参与了起因尚不清楚的胰岛细胞炎症及损伤。其中两类T辅助细胞（Th1、Th2）数目及功能增强及抑制性T细胞数目功能减低可能起到了关键作用。比利时研究人员报道HLADQ2/DQ8 和IA-2A自身抗体阳性相结合可用于判定1型糖尿病发病风险。在与1型糖尿病发病相关的因素中，长期以来认为某些病毒感染启动了1型糖尿病自身免疫反应。据芬兰总结自80年代初在全国范围内采用MMR（measles-mumps-nr bella）三联疫苗及1985年底加用HMmopflitz45流感疫苗的结果来看，这些疫苗并未起到预防1型糖尿病的效果；相反有人认为芬兰随后1型糖尿病发病率上升与此有关。最近包括应用胰岛素、抗CD3、抗CD20抗体以及抗排异药霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）、达利珠单抗（daclizumab）的多中心干预研究正在进行中。另外，有关利用各种来源干细胞诱导分化成胰岛素生成细胞移植治疗1型糖尿病的研究不仅是一种治疗措施的研究，也同时在进行发病机制的探索。

尽管本章分别阐述了1型和2型糖尿病的发病机制，但实际上所有涉及这两类主要糖尿病发生的因素会相互混合在一起对疾病发生起作用。这是了解糖尿病发病机制时应搞清楚的一点。疾病发病机制的探索是预防治疗该病有效对策的根据。自从1889年德国医生Oscar Minkowski提出糖尿病发病可能与胰腺组织有关，开创了现代糖尿病的研究，至今已有逾百年的历史。我们对糖尿病的认识还远无止境。但正是这样一代人一代人的努力，将使解除糖尿病对人类健康威胁的愿望最终得以实现。

探索糖尿病发病机制的意义可能还远不止于此。糖、脂肪、蛋白质三大物质的体内代谢通路早在半世纪前就被阐明，但体内代谢的意义恐怕远不止分解与合成维持生命所需的物质。细胞间、器官间通过代谢过程、代谢产物传递信息，相互沟通调整生命过程的运作，这点将随着糖尿病发病机制的研究不断被揭示，重新认识代谢的意义会显得而越来越重要。探讨一种疾病的发病机制从而对认识生命活动有所贡献，这也是我们探讨糖尿病发病机制另一意义之所在。