肥胖和2型糖尿病是当今世界较为流行的疾病，严重威胁着公共健康。两者均伴有胰岛素抵抗，是代谢综合征的重要组成成分，是心血管疾病发病的高危因素。肥胖定义为过多的脂肪组织堆积的状态，是2型糖尿病发病的重要危险因素之一。肥胖和2型糖尿病之间又存在内在的联系，目前认为由于肥胖患者体内过多的脂肪组织释放较多的游离脂肪酸、甘油、炎症因子、激素及其他因子，参与了胰岛素抵抗的发生，同时也会导致胰岛β细胞分泌功能异常，当胰岛素抵抗伴有胰岛β细胞功能障碍时，β细胞分泌的胰岛素不足以控制血糖达正常水平，最终导致糖尿病。

肥胖和2型糖尿病已成为世界范围内严重威胁人类健康的流行疾病，其发病呈不断增长趋势。在流行病学上，肥胖与2型糖尿病有非常明确的联系。在美国的几项调查结果显示：随着BMI的增加，2型糖尿病的发病威胁增加，BMI 30～34. 9kg/m ²的女性糖尿病的发病风险增加20. 1倍，超重和肥胖是糖尿病的重要预测因子；有报道，体重每增加1kg，发生糖尿病的风险增加大约4. 5%～9%。一项死亡率调查结果显示：超过理想体重20%～30%以及40%的肥胖的2型糖尿病患者的死亡率比正常体重的2型糖尿病患者高2. 5～3. 3倍和5. 2～7. 9倍。根据美国疾病控制中心的最新资料显示：2型糖尿病的发病率在过去的30年间已经增加了3倍多，这其中主要归因于肥胖的流行。约97%的2型糖尿病患者超重或肥胖。在中国也是如此，肥胖和糖尿病的发病人数逐年增多，并且发病年龄倾向年轻化。甚至一些学者提出一个新的术语“diabesity”来说明糖尿病（diabetes）和肥胖（obesity）之间内在的联系。

肥胖与2型糖尿病均是与胰岛素抵抗相关的两种疾病，但并非所有的肥胖伴胰岛素抵抗的个体都会发生高血糖或糖尿病，估计有半数的肥胖患者发展为糖尿病。这是因为在胰岛素抵抗状态下，胰岛β细胞会代偿性增加胰岛素的分泌，来弥补胰岛素作用不足，以维持正常的血糖水平。如果胰岛素抵抗同时伴有胰岛素分泌缺陷，则会导致糖尿病的发生，所以胰岛β细胞的功能异常可能是联系肥胖和2型糖尿病的关键因素。

1.葡萄糖稳态　葡萄糖是人体内提供热量的主要物质，占总热量的55%～65%，尽管人体不断从食物中摄入碳水化合物，但人体血糖水平始终维持在一个相对狭小的范围，即葡萄糖稳态。这个稳态的维持是体内多种组织和器官共同作用的结果。进食后经一系列消化，葡萄糖在小肠吸收入血，刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，首先作用肝脏促进糖原合成，抑制糖异生及糖原分解，同时促进外周组织如骨骼肌和脂肪组织摄取和利用葡萄糖，以抑制因进餐引起的血糖升高；空腹状态下，胰岛β细胞分泌较少的胰岛素与一些反调激素如胰高糖素、肾上腺素及肾上腺皮质激素等共同作用维持血糖水平的稳定。近期研究发现，脑组织通过直接或间接作用参与葡萄糖代谢调节。

2.脂肪细胞在葡萄糖稳态调节中的作用早期认为，人体进餐后吸收的葡萄糖主要在骨骼肌内被代谢利用，而脂肪组织所利用的血糖仅占10%～15%。目前认为，事实并非如此，脂肪组织作为人体最大的内分泌器官，其分泌的多种蛋白质物质具有调节血糖代谢作用，是人体葡萄糖稳态的重要调节因素。一种抗糖尿病药物——噻唑烷二酮类药物（TZD），通过激活PPAR-受体发挥抗高血糖效应，而目前发现PPAR-主要在脂肪组织表达这一事实间接说明脂肪组织在血糖调节方面起重要作用。目前许多研究证实脂肪细胞分泌的多种物质如瘦素、抵抗素、脂联素等因子对糖代谢可以产生不同的效应（表7-1）。

（1）瘦素（leptin）：是主要由脂肪细胞分泌的一种具有多功能的蛋白质，研究发现，瘦素除了具有调节食欲及能量平衡作用外，在葡萄糖的稳态调节方面具有抗高血糖的作用。瘦素通过多种器官发挥抗高血糖效应，首先瘦素能降低肌细胞和肝细胞内脂类水平从而改善肌肉组织和肝脏的胰岛素敏感性，另外，去除了β细胞的瘦素受体可导致基础胰岛素分泌增多及空腹低血糖，瘦素作用于β细胞通过抑制前胰岛素的合成抑制了胰岛素的合成和分泌。

（2）脂联素（adiponectin）：是脂肪细胞分泌的一种激素，在肥胖患者血中脂联素水平低于非肥胖者。研究证实脂联素的主要作用是促进脂肪酸的氧化和增强胰岛素的敏感性。另有研究发现，脂联素还参与噻唑烷二酮类药物（TZD）的部分抗糖尿病的效应。

（3）内脏脂肪素（visfatin）：内脏脂肪素是新近发现的主要由人和小鼠内脏脂肪组织分泌的一种脂肪细胞因子，其结构与pre-B细胞集落增强因子（PBEF）相似。它能够发挥类似胰岛素的作用，可结合并激活胰岛素受体，激活胰岛素信号通路，促进葡萄糖的摄取，降低血糖。内脏脂肪素与肥胖密切相关，能够促进脂肪细胞的分化，还能促进血管平滑肌细胞成熟。内脏脂肪素的表达受炎症反应因子和多种激素的调节。内脏脂肪素可能是联系机体糖脂代谢的重要因子。

（4）网膜素（omentin）：是人体内脏脂肪细胞分泌的一种蛋白质，能增强人脂肪细胞胰岛素的敏感性。目前认为它主要通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用发挥类似胰岛素的作用，至于是否存在受体及受体后信号传递通路的机制尚不清楚。

（5）肿瘤坏死因子（TNF-α）等炎症相关因子：TNF-α是第一个发现的由脂肪细胞分泌的具有调节血糖代谢的脂肪细胞因子。其在肥胖和2型糖尿病患者体内水平升高，它能减弱胰岛素的作用。体内外试验证实，阻断了TNF-α后可以恢复胰岛素作用。对其他脂肪细胞因子如白介素6 （IL-6）等的认识不一，多数认为可降低胰岛素的作用，但也有报道可增加胰岛素作用。

（6）抵抗素（resistin）：在许多肥胖的动物模型体内血抵抗素水平升高，降低葡萄糖在肌肉和脂肪组织中的摄取，还可增加肝脏葡萄糖输出，具有升高血糖作用。但在人体内抵抗素的作用还存在争议。

（7）视黄醇结合蛋白4（RBP4）：动物研究发现，RBP4的过度表达可损伤胰岛素在肝脏和肌肉组织中的作用，药物降低或清除小鼠体内RBP4后发现可增强胰岛素的敏感性。在人体研究也发现，RBP4水平升高与肥胖的个体、2型糖尿病及有糖尿病家族史的瘦的非糖尿病个体相关。

（8）游离脂肪酸（FFA）：FFA在胰岛素抵抗及糖尿病发病中发挥重要作用。大量研究证实肥胖和2型糖尿病患者的空腹血浆FFA水平普遍升高，其来源主要由于皮下和内脏脂肪的脂解作用增强产生，腹型肥胖者腹内脂肪的脂解作用更强。增多的FFA不仅通过抑制组织对葡萄糖的摄取和利用产生胰岛素抵抗，还可损害胰岛β细胞功能，产生所谓的“脂毒性”作用，使胰岛素的合成和分泌功能下降，最终导致2型糖尿病的发生。FFA可能是联系肥胖和2型糖尿病发病的关键因子。

肥胖患者常伴有胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是2型糖尿病独立的危险因素。可表现为全身多脏器的胰岛素抵抗，主要有肝脏、肌肉和脂肪组织等。

经典的胰岛素抵抗的定义是指正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。即胰岛素对外周组织，主要指肝脏、肌肉和脂肪组织的作用减弱。常伴有胰岛素分泌代偿性增多，表现为空腹或餐后高胰岛素血症。

肝脏是机体摄取和处理葡萄糖的主要器官，胰岛素抵抗时肝脏对葡萄糖的摄取和利用降低，主要表现为肝糖产生及输出增多，导致空腹高血糖及餐后高血糖。

肌肉对葡萄糖的摄取和利用减少，肌糖原生成及储存减少。

胰岛素抑制脂肪的分解作用减弱，血游离脂肪酸水平增高，促进了肝糖产生过多及抑制肌细胞胰岛素介导的葡萄糖转运及肌糖原的合成。

近年来肥胖和2型糖尿病的患病率均在急剧上升，大量的流行病学资料显示超重和肥胖与2型糖尿病显著相关，2型糖尿病的Pima印第安人全部有肥胖，北美人60%～70%肥胖，中国人62%超重。肥胖是2型糖尿病的一个重要致病因素，据估计2型糖尿病75%的危险因素为肥胖。随着BMI的增加，2型糖尿病的发病率显著增加。

肥胖是胰岛素抵抗重要的决定因素，但胰岛素抵抗不单纯取决于BMI，而与体脂分布状态有关，内脏脂肪含量与胰岛素抵抗的关系比皮下脂肪更密切。有些消瘦伴胰岛素抵抗者其内脏脂肪含量增多。

许多证据表明，不仅总脂量与胰岛素抵抗相关，而且脂肪组织的分布与胰岛素抵抗有关。其中腹部脂肪组织的堆积在胰岛素抵抗中起重要作用。腰围是反映胰岛素抵抗的重要指标，对BMI＜30kg/m ²的个体尤有意义。影像学如CT、MRI被认为是评估腹部脂肪量的金标准。

目前认为骨骼肌内脂肪量是肥胖者胰岛素抵抗的强标志物。

（1）肥胖者皮质醇分泌增加：研究显示腹型肥胖者糖皮质激素受体功能有缺陷，下丘脑-垂体-肾上腺轴负反馈调节紊乱，皮质醇分泌增加，一方面导致胰岛素抵抗，另一方面进一步增加腹部脂肪堆积。

（2）肥胖者外周靶组织胰岛素受体减少，亲和力降低。

（3）现认为脂肪组织是内分泌器官，可分泌多种脂肪细胞因子如游离脂肪酸、肿瘤坏死因子、瘦素、抵抗素、脂联素等，这些因子在调节能量代谢平衡方面发挥重要作用。其分泌异常从不同层面影响胰岛素的效应，导致胰岛素抵抗。

（4）脂肪细胞对胰岛β细胞的调节作用：脂肪细胞分泌的多种活性因子通过内分泌方式调节胰岛β细胞的胰岛素分泌、基因表达以及细胞凋亡等多方面的功能。脂肪因子影响胰岛β细胞功能主要通过三条相互联系的途径而实现，第一是调节β细胞内葡萄糖和脂肪的代谢；第二是影响β细胞离子通道的活性；第三是改变β细胞本身的胰岛素敏感性。脂肪细胞的内分泌功能是一个动态的过程，在不同的代谢状态下，各脂肪因子的分泌发生不同变化，从正常代谢状态发展到肥胖以及2型糖尿病的过程中，脂肪因子参与了胰岛β细胞功能障碍的发生与发展。

肥胖的治疗目标包括体重减轻及减重后的体重维持。流行病学资料显示，轻度的体重减低（5%～10%）就能够显著减少与肥胖相关的危险因子。对于肥胖的2型糖尿病患者来说，减重带来的益处更多，主要有以下几个方面：

（1）改善血糖控制：轻度的体重减低即可获得血糖水平的改善。

（2）降低空腹血胰岛素水平，增加胰岛素的敏感性。

（3）减少内脏脂肪含量，减轻腹型肥胖，进而改善胰岛素敏感性。

（4）调脂作用：减重可使降低甘油三酯及小而密低密度脂蛋白胆固醇、升高高密度脂蛋白胆固醇。

（5）降低血压。

肥胖和2型糖尿病均伴有胰岛素抵抗，它们是代谢综合征的一部分，临床上，此类患者常常合并高血压病和血脂异常等。因此，肥胖患者的2型糖尿病的治疗目标应该是包含减重、降糖、降压和降脂的综合治疗达标。治疗措施包括饮食、运动、药物和手术治疗，前两者是前提，药物治疗时需要强调的是，在药物治疗过程中应综合考虑，既要控制达标，又要考虑某些药物对代谢的影响，尤其是对血糖的影响。在肥胖症章节中已对饮食和运动治疗做了详细介绍，本节主要介绍药物治疗和手术治疗。

主要是减少能量摄入和脂肪摄入，特别是减少饱和脂肪酸的摄入。目的是减轻体重并控制血糖，减少降糖药物的使用，延缓糖尿病并发症的发生和发展，并减少其他与胰岛素抵抗相关的并发症。减重的目标并非是将体重降至理想体重，因为对多数肥胖者来说，单纯控制饮食进行减重是很困难的，减重的措施还包括运动和药物治疗。在动物及人的营养干预研究证实：富含植物雌激素的豆蛋白和亚麻籽能减轻体重，改善胰岛素抵抗。另有报道，增加钙的摄入可减少脂肪堆积，增加脂肪分解，显著促进减肥。

流行病学资料显示：运动过少是2型糖尿病的危险因素，长期运动可使2型糖尿病的发生减少高达50%。研究认为，运动可通过增加葡萄糖转运子4的表达而增加骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用，增加胰岛素敏感性，还能减少内脏脂肪组织。经常性的运动有助于维持减轻的体重，同饮食治疗一样，是肥胖和2型糖尿病的基础治疗，对有效地保持药物疗效有重要的作用。

治疗肥胖的常用药奥利司他是一种长效和强效的特异性胃肠道脂酶抑制剂，通过与胃和小肠腔内胃脂酶和胰脂酶活性丝氨酸部位形成共价键，使酶失去活性。失活的酶不能将食物中的脂肪，主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。在肥胖合并2型糖尿病患者，体重减轻的同时常常伴随着血糖控制的改善。该药还可以降低与肥胖相关的危险因素和与肥胖相关疾病的发病率，包括高胆固醇血症、2型糖尿病、糖耐量减低、高胰岛素血症、高血压、并可减少脏器中的脂肪含量。

如前所述，2型糖尿病是一个进展性疾病，其发病包含两个因素即胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，尤其肥胖合并2型糖尿病患者均伴有不同程度的胰岛素抵抗，在不同时期两者所占地位不同，早期以胰岛素抵抗为主并贯穿糖尿病整个病程，随着病程进展，胰岛β细胞功能逐渐减退。因此，针对胰岛素抵抗的治疗在2型糖尿病的治疗中占据非常重要的地位。胰岛素的治疗并非首选。根据2006年中国糖尿病指南及美国ADA指南，肥胖的2型糖尿病应首选二甲双胍，或其他胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮类药物（TZD）。根据糖尿病病程或胰岛β细胞功能以及血糖水平，可采用联合磺脲类药物、阿卡波唐或适当补充胰岛素等治疗。

属双胍类降糖药，可通过多种机制调节血糖，包括延迟胃肠道对葡萄糖的吸收，通过增加外周组织对血糖的摄取和利用来增加胰岛素的敏感性，同时抑制肝糖异生及肝糖原分解降低肝糖输出，还具有减轻体重的作用，因此是肥胖合并2型糖尿病的首选药。

本品为过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ）的高选择性、强效激动剂。通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。人类的PPAR受体存在于胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中。本品激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。该药可降低空腹血糖（FPG）和糖化血红蛋白（HbA1c），同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。该药还可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵。

包括磺脲类和格列奈类药物。此类药物主要通过刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加来降低血糖。由于胰岛素分泌增多，除了降低血糖作用外，常会使体重增加，而体重增加反过来又会加重胰岛素抵抗，因此，该药不适合肥胖合并2型糖尿病的首选治疗。联合治疗方案中也应考虑对体重的影响。

属α-糖苷酶抑制剂。作用于肠道抑制α-糖苷酶（参与双糖、寡糖和多糖的降解）的活性，可延缓碳水化合物来源的葡萄糖的降解和吸收，可降低餐后血糖水平，并且由于平衡了葡萄糖从肠道的吸收，减小了全天血糖的波动，故能够降低糖化血红蛋白的水平。该药不增加体重，有时还可以减轻体重，因此常作为肥胖合并2型糖尿病的辅助治疗。

目前临床上胰岛素的应用范围越来越广，这似乎得益于人们对糖尿病发病机制的认识的深入或者说是对各种胰岛素及其类似物的研究开发的结果。其实，医生的诊疗观念是最主要的因素。毋庸置疑，1型糖尿病是胰岛素应用的绝对适应证。对于2型糖尿病，尤其是肥胖的2型糖尿病，早期胰岛素在体内的水平并不低，甚至还高于正常水平，说明其发病的主要因素应是胰岛素抵抗为主，尽管胰岛素的分泌量呈现相对不足，但治疗的关键仍应以改善胰岛素的敏感性为主，而不应该以补充胰岛素为主，况且胰岛素的治疗还会造成人为的高胰岛素血症，进而有导致肥胖及促进动脉粥样硬化及心血管疾病发生的风险。尽管随着糖尿病病程的进展，胰岛β细胞分泌功能逐渐衰退，但胰岛素抵抗仍持续存在，此时在原有治疗的基础上补充适当的胰岛素是必要的。总之，胰岛素的使用应个体化，而不应盲目扩大化。

有报道大约50%左右的2型糖尿病患者患有高血压，在全面控制达标的目标下，针对肥胖合并2型糖尿病及高血压的治疗需要注意降压治疗的同时，某些药物可能对代谢的影响，尤其对血糖的影响。

新近的许多指南里都指出，2型糖尿病合并高血压的治疗应首选ACEI或ARB类降压药。除了具有肾脏保护作用外，许多研究证实此类药物在降压治疗同时可以减少新发糖尿病的发生。如LIFE（Losartan intervention for Endpoint Reduction in Hypertension）：在高血压伴左室肥厚患者中，氯沙坦组较阿替洛尔组，新发糖尿病减少25%。VALUE（Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation）：在高血压病患者中，缬沙坦组较氨氯地平组，新发糖尿病减少23%。HOPE（Heart Outcomes Prevention Evaluation）：在心血管高危患者中，雷米普利组较安慰剂组，新发糖尿病减少32%。进一步研究结果显示：ACEI或ARB能促进胰岛素信号转导（IR-IRS-PI3K），增加胰岛素敏感性，增加葡萄糖转运子-4的表达和活性，增加脂联素的水平，降低TNF-α、IL-6等水平。另有研究证实部分ARB类药物如厄贝沙坦和替米沙坦具有激活PPAR-γ改善胰岛素敏感性的作用。

有报道短效的硝苯地平可增加胰岛素抵抗，而缓释剂型则无此影响。目前认为大多数钙离子拮抗剂对胰岛素敏感性的影响是中性的。临床上常用于与ACEI或ARB及其他降压药联合治疗。

早期研究认为，该药可降低葡萄糖耐量，增加糖尿病发生的危险。但也有不增加糖尿病发生率的报道。目前认为小剂量的噻嗪类利尿剂可以联合ACEI或ARB治疗能发挥协同降压作用，而不影响代谢。但大剂量应用可引起生化和激素异常如低钾血症、高血糖、高尿酸血症、高胆固醇血症及胰岛素敏感性降低。一种新型的利尿剂-吲达帕胺为具有钙拮抗剂作用的利尿剂，对血糖、血脂及胰岛素敏感性无不良影响。

实验表明，非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔治疗可使周围组织葡萄糖摄取减少达32%。选择性β受体阻滞剂阿替洛尔及美多心安减少葡萄糖摄取约25%。Gress报道β受体阻滞剂治疗使3～6年后糖尿病发病危险增加28%。有报道β受体阻滞剂用于治疗肥胖并高血压患者时可能有潜在的增加体重的作用。此外，β受体阻滞剂还可抑制胰岛素的分泌，升高血糖。噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂联合用药可加重代谢异常。所以，在降压药物的选择上，应权衡利弊，既要追求控制达标，又要考虑药物对代谢的影响。

近年来，许多研究发现，减肥手术对2型糖尿病患者高血糖的控制具有显著且持久的效果，2009年ADA、2011年IDF以及CDS和中华医学会外科学分会关于糖尿病治疗指南都将减肥手术列为肥胖伴2型糖尿病患者的治疗方式之一。

目前治疗2型糖尿病的减肥手术方式最常用的主要有两种：腹腔镜下可调节胃束带术（LAGB）和胃旁路手术（RYGB）。

除了术后摄食减少，体重下降，胰岛素敏感性增加，进而有效控制血糖之外，目前普遍认为肠道神经内分泌学说是最重要的机制之一，通过手术改变了肠道内分泌激素的分泌以及胰岛细胞的功能调节，进而改变了葡萄糖稳态，使代谢朝向有利于血糖控制的方向。

目前国外对于生活方式和药物治疗难以控制的体质指数＞35kg/m ²的2型糖尿病患者应考虑接受减肥手术；体质指数为30～35kg/m ²的难治2型糖尿病患者可以考虑接受手术治疗，但不推荐其为首选治疗。国内中华医学会糖尿病学分会在《中国2型糖尿病防治指南》（2010年版）中提出手术治疗糖尿病的适应证是：①体质指数≥35kg/m ²，有或无合并症的2型糖尿病亚裔人群可考虑手术治疗；②体质指数30～35kg/m ²，且有2型糖尿病的亚裔人群中，生活方式和药物治疗难以控制血糖或合并症时，尤其具有心血管风险因素时，手术是治疗选择之一；③体质指数28～29. 9kg/m ²，的亚裔人群中，如果合并2型糖尿病，并有中心型肥胖（男性腰围＞90cm，女性＞85cm）且至少额外的符合2条代谢综合征标准：甘油三酯、低HDL-c水平、高血压。也可以考虑手术治疗；④对于体质指数≥40kg/m ²≥35kg/m ²并伴有严重合并症，且年龄≥15岁、骨骼发育成熟、按Tanner发育分级处于4或5级的青少年，在患者知情同意情况下，LAGB或RYGB也可考虑治疗选择之一；⑤对于体质指数25. 0～27. 9kg/m ²的2型糖尿病患者，应在患者知情同意情况下，进行手术，不应广泛推广；⑥年龄＜60岁或身体一般情况较好，手术风险较低的2型糖尿病患者。

不同的手术方式会导致近期和远期的并发症，近期并发症包括吻合口漏，梗阻、感染或出血等；远期并发症包括因各种维生素及微量元素吸收障碍引起的营养缺乏、贫血、周围神经病变以及骨密度降低引起的骨折风险增加等。

虽然手术治疗总的死亡率较低，但术后各种近期和远期的并发症也给患者带来一定的风险，且手术治疗的长期疗效及安全性还需大量的进一步研究来证实，因此手术适应证的选择应是慎之又慎。