儿科临床药理学
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6.2.3 儿童药代动力学特点

药代动力学(pharmacokinetics,PK)是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄量随时间变化的规律性。PK知识是帮助临床医师提高合理用药水平的有力工具,生长发育是影响药代动力学和药效动力学的最重要因素之一,所以儿童的PK规律与成人不同,具有明显的年龄依赖特征。

(1)药物吸收(absorption):

吸收是指药物从用药部位进入体循环的过程。影响因素有剂型、途径、部位、剂量、发育、病态、个体差异、首过效应(first pass effect)等。不同的给药途径对药物吸收的影响不同。

1)口服给药:

儿童大都采用口服给药的方法。胃酸不足、pH偏高、胃排空时间长及肠蠕动缓慢等,使药物的生物利用度改变;在肠胃道的不同节段中,管腔pH变化可直接影响药物的稳定性及药物的解离度,从而影响药物被机体吸收的程度。在新生儿期,胃基础酸排量少,胃液分泌总量少,故胃肠道的pH相对偏高(>4)。像青霉素类的酸不稳定性化合物在新生儿中则会出现更大的生物利用度。相反,弱酸性药物如苯巴比妥类,为达到治疗血药浓度,在小婴儿中需要给予更大的剂量。由于年龄的增长导致胆汁功能的变化,会影响脂溶性药物的溶解度及吸收度。胃排空速率和肠蠕动能力是影响药物从黏膜表面向小肠分布及扩散的主要因素。出生1周后,胃排空速率明显提高,肠蠕动频率、振幅及收缩的持久度都不断增强。总体而言,新生儿及小婴儿对大多数药物的吸收速率都低于大年龄的儿童;小婴儿达到最大血药浓度所需的时间就会相应延长。但目前仅有少数研究系统地评价了由于婴儿和儿童个体发育变化对药物吸收造成的影响。

2)透皮给药:

早产儿、新生儿的皮肤角化层薄,药物穿透性高;皮肤的灌流程度及表皮水化能力在整个儿童期都表现出更大的程度,药物透皮吸收能力强。在婴儿与幼儿时期,体表面积与身重的比例远超过成人。因此,对局部应用的药物(如类固醇、抗组胺药和抗菌药物)在婴儿及幼儿的相对全身暴露可能会超过成人,在一些情况下则会出现毒性反应。

3)肺内给药(吸入):

在婴儿及儿童肺内给药途径(吸入法)逐渐增多。优势在于可直接将药物送到作用部位并发挥局部作用,但发育阶段的肺结构及其换气功能的变化极易影响肺内给药后药物的沉积和随之发生的全身性吸收。激素的吸入治疗中会出现皮质醇抑制,证明了全身性反应也伴随出现。

4)肌内注射给药:

新生儿的骨骼肌血流量小,肌肉收缩无力,影响药物扩散,肌内给药吸收率低,也影响药物的分布,可致局部感染和硬结,新生儿最好不要肌内给药。

5)血管内给药(静脉给药):

是吸收最快、疗效最可靠的给药方法,应用广泛。许多药物渗透压高,短期内注射可引起高渗血症,对新生儿的危害很大。

6)直肠给药:

代谢完全的药物在新生儿和小婴儿中经直肠给药,可提高生物利用度,比口服起效快。但新生儿、小婴儿却不宜使用栓剂,因其直肠的蠕动收缩较成人快且幅度大,容易被逐出。目前除了口服给药外的血管外给药方法对药物吸收的速度和程度的研究很少。

(2)药物分布(distribution):

指药物进入血液循环后通过微血管进入组织和细胞(受体部位)。随年龄而发生的身体组分的变化,可以改变药物分布的生理性空间。

1)体液:

年龄越小,体液总量占体重的百分比越大。新生儿和小婴儿具有相对更大的细胞外液与体液空间,水溶性药物的血浆峰浓度会降低,药物代谢与排泄会减慢,影响疗效。新生儿总体液量占体重的80%(成人为60%),体液占体重的比例较成人大,对影响水盐代谢或酸碱代谢的药物特别敏感,容易中毒。

2)脂肪含量:

体脂含量低,脂溶性药物与之结合少,分布容积小,使血浆游离药物浓度高,这是新生儿容易出现药物中毒的原因之一。脑富含脂质,占体重的比例高,加之血脑屏障发育不完善,因此脂溶性药物易分布入脑,故新生儿和小婴儿容易出现神经系统不良反应。

3)血浆蛋白水平:

血浆蛋白结合率影响药物的体内分布,循环血浆蛋白如白蛋白和α 1-酸性糖蛋白总量的变化会影响高蛋白结合率的药物的分布。新生儿与婴幼儿的血浆蛋白水平较成人低,尤其初生新生儿血浆中的甲胎蛋白与药物的亲和力更低,会导致血浆游离药物浓度增高,从而影响药物活性成分的生物利用度,出现不良反应和中毒。

4)血脑屏障:

血脑屏障(blood-brain barrier BBB)指毛细血管壁与神经胶质细胞组成的分隔血浆与脑细胞外液间的屏障,BBB也可看作是血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞之间的3种隔膜的总称。只有脂溶性药物能透过BBB;而极性大、分子量大的药物则很难进入脑组织。但小儿的血脑屏障发育不完善,药物很容易通过被动扩散进入中枢神经系统,年龄越小对吗啡类药包括可待因、哌替啶等越特别敏感,易致呼吸中枢抑制。其他如心排血量的变化,都将影响药物在机体内的结合与分布。

(3)药物代谢(metabolize):

亦称生物转化,即药物结构的改变。肝内质网的肝微粒体混合功能酶系统(细胞色素P450-CO结合,450nm显峰,能转化200多种化合物)对药物代谢起决定性作用,酶活性及数量是影响药物生物转化特异性的直接因素。由于遗传环境等因素千差万别,肝酶活性的个体差异很大,肝血流量、肝细胞对药物的摄取等均与成人有明显差异。初生儿和小婴儿的肝功能发育尚不成熟,与药物代谢有关的酶含量及活性比成人低得多,对生物转化的能力不足,药物代谢、消除速率减慢,解毒能力较差,易积聚中毒。催化Ⅰ相反应(氧化、还原、水解)的酶活性低,影响磺胺类、对乙酰氨基酚、强心苷、巴比妥、可待因、异烟肼等的药物代谢,新生儿尤其早产儿对含氨基的退热药、过量维生素K 3及新生霉素等药物可引起高胆红素血症和核黄疸。Ⅱ相反应(结合反应)酶如葡萄糖醛酸转移酶等,新生儿的葡萄糖醛酸转移酶活性不足,仅为成人的1%,在3岁时方可达到成人水平。所以具有活性的游离氯霉素累积可致“灰婴综合征”:呕吐、拒乳、呼吸快不整、腹胀、发绀、绿稀便、心血管虚脱而死亡。再如抗癫痫药丙戊酸钠治疗也有年龄禁忌,2岁以下的儿童应用会导致致命性肝衰竭或再生障碍性贫血等严重的不良反应事件。另外,某些药物在新生儿和较大儿童或成人间不仅生物转化速率不同,就是转化途径和产物也不相同。如新生儿应用茶碱时,相当量的茶碱能转化为咖啡因,而成人就没有这种代谢产物,所给新生儿茶碱治疗必须考虑咖啡因的药效。

(4)药物排泄(excretion):

药物排泄是指吸收入人体的药物或经代谢后的产物排出到体外。途径有肾、胆汁;呼吸、皮肤、乳汁排泄等。消除(elimination)与排泄是两个概念,消除是指体内某区或整个机体中的原形药物不可逆地消失的过程,包括代谢和排泄的总和。影响因素有脂溶性、解离度、尿pH和肾功能。肾小球滤过率低,易导致蓄积中毒。肾脏排泄须经膜转运。尿为碱性时利于酸性药物排出,如苯巴比妥(弱酸,p K a为7.3)中毒可用碳酸氢钠(NaHCO 3)促排;同理苯丙胺中毒时可用氯化铵促排。小儿的肾脏重量与体重之比较成人大,肾功能的成熟是一个动态的过程,不同年龄肾功能显著不同,影响经肾脏排泄的药物的血浆清除率,肾功能差时药物排泄慢,可致血药浓度增高,因此应根据肾功能建立适应不同年龄的给药剂量计算方法。肾小球滤过率的发育性增加依赖于正常肾的生长,该过程始于孕9周,在孕36周完善,伴随着出生后肾脏及肾内血流的改变。在足月儿,肾小球滤过率为2~4ml/min,但在早产儿中可能将是0.6~0.8ml/min,胎龄<34周的早产儿仅1~3ml/min。肾脏有效循环量和肾小球滤过率在新生儿较成人低30%~40%,在出生后的2周内迅速升高,并稳步上升,半岁儿童的肾小球滤过率只及成人的70%,1~2岁接近于成人水平。肾小管排泌功能在出生时并不成熟,出生后2~3个月才有一点排泄结合性药物的能力,7个月时分泌和重吸收能力可达成人水平,肾小管最大排泄能力在1岁半时方达到成人水平。例如,妥布霉素主要是通过肾小球滤过作用消除,在早产儿的给药时间间隔为36~48小时,而对新生儿给药时间间隔为24小时。如果不能按照肾功能的个体发育水平来调整氨基糖苷类药物的给药剂量,可能会使暴露于这类药物的婴儿中毒。肾功能较差,药物排泄缓慢,可致药物的血药浓度增高;用利尿药后又极易产生低钠或低钾血症。大多数药物的消除半衰期 t 1/2(小时)呈年龄依赖性特征,年龄越小越明显。如氯霉素在早产儿为24~48小时,新生儿为8~15小时,婴幼儿为4小时,年长儿为1.5~2.5小时。故上述药物用于年幼儿童时,给药剂量要小、给药间隔要长、疗程要短,否则极易中毒。因此使用此类药物时建议辅以血药浓度监测。
儿童的PK规律:PK参数呈双向年龄依赖性规律,高低顺序呈U字形改变;对大多数经肝酶代谢的药物(如苯巴比妥和茶碱等)都适用。如 Cl:新生儿期最慢,婴儿期较慢,幼儿和学龄前期最快,青春期渐缓,成人较慢,老人又最慢。年龄越小,峰浓度、 AUCt maxV dt 1/2等参数越大; Cl等参数越小。新生儿期代谢能力最差;婴幼儿期代谢水平不断成熟; 5岁达一生的最高水平,上述各项参数在量上达到最小值或最大值。青春期性激素合成加快并维持高水平,需要肝微粒体酶去灭活、清除,故代谢速度渐减慢,上述各值又渐回升或下降,但仍比成人要快(居中)。成人期代谢相应缓慢且稳定,各项指标较高或较低。老年期肝、肾功能减退,代谢又趋最慢,各项参数达最高值或最低值。因具有生长发育特点,整个儿童期的各项药代药效动力学参数也是处于动态变化中的,应用时需要仔细观察和调整。