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二、多细胞并非单细胞自我复制而来，因此有异质性
（一）肿瘤中存在遗传和表观遗传不同的多细胞
越来越多的证据显示，同一细胞内可能有不同基因组改变的细胞存在。肿瘤异质性来源于细胞遗传和表观遗传的差异。如果肿瘤来源于单细胞，那么形成的细胞亚群（subpopulation）可能是遗传和表观遗传相同的单克隆，其后裔细胞不会出现明显的异质性。
与肿瘤异质性在肿瘤生长到一定时间后才出现的理论相反，另一学说认为肿瘤的异质性在肿瘤刚形成时即已发生，即肿瘤干细胞学说（cancer stem cell，CSCs）。肿瘤中亚克隆（subclones）的维持可能来源于不同CSCs（即CSCs的异质性）的自我更新和复制。肿瘤内细胞异质性是克隆选择的基础，也是形成亚细胞群的源泉。
（二）肿瘤内有不同表型的细胞亚群
肿瘤内部出现具有不同表型的亚群，有的亚群有较快的生长速度，有的具有更强的侵袭性，有的具有更高的转移潜力，有的具有更好的免疫原性以逃避人体的免疫抑制。这些不同的生物学特性可能是突变累积所获得，也可能是肿瘤多细胞起源的结果。证据显示，肿瘤异质性是肿瘤治疗失败的关键。Sottoriva等发现脑胶质瘤中存在多细胞系。在同一瘤体内，可以见到不同的细胞亚群。在肿瘤早期的亚群细胞中有EGFR和CDKN2A／B／p14ARF拷贝数异常，而当肿瘤进展的后期则有PDGFRA和PTEN的突变。